دانلود مقاله نتایج قانونمند و استاندارد شده

پیشگفتار پیدایش مهندسی بافت به عنوان یک رشته تحصیلی دانشگاهی و صنعت جهانی فرصت های بی نظیری را در جهت یافتن روشهای نوین معالجه برای درمان بیماریهای مادرزادی یا اکتسابی بوجود آورده است.

مهندسی بافت شامل مباحثی نظیر ترکیبات نوین سلولها، بیومواد غیر سلولی، داروها، فراورده های ژنی، یا ژنهایی می باشد که قابل طراحی تشخیص و ساخت بوده و امکان رهایش آنها به طو همزمان یا ترتیبی به عنوان عاملهای درمانی میسر باشد.

اگرچه داروها یا بیومواد غیر سلولی به مواد بسیاری اطلاق می شوند اما درمانهای مهندسی بافت درواقع منحصر به فرد هستند.

بنابراین فقدان استانداردهایی که توسط آنها اثر بخشی و ایمنی مورد ارزیابی قرار گیرد.

مشخصه عمومی درمانهای مهندسی بافت در اوایل قرن بیست و یکم خواهد بود.

علیرغم نبود استانداردهای مورد نیاز برای ارزیابی، مسئولیت اداره کل خوراک دارو ایالات متحده (FDA).

در جهت حفاظت عموم از خطرات تهدید کننده سلامتی مرتبط با درمانهای تحقیقی به قوت خود باقی است.

FDA انتظار دارد که درمان های تصویب شده برای استفاده در ایالات متحده ایمن و مؤثر باشد.

معیارهای ایمنی برای تجهیزات پزشکی مستلزم برتری فواید احتمالی نسبت به خطرات احتمالی درمان یا بیماری درمان نشده است.

معیار اثر بخشی تجهیزات باید نشان دهنده کارآیی دستگاه برای کاربردهای هدفمند و حتی المقدور امکان استعمال و بازگرداندن نقص فیزیولوژیکی ایجاد شده توسط بیماری در بخش قابل ملاحظه ای از جمعیت هدف باشد.

این استانداردهای قانونمند در مورد درمانهای مهندسی بافت درست همانند تجهیزات پزشکی متداول داروها یا مواد بیولوژیکی استفاده می شوند.

به هر حال چندگانگی در اکثر درمان های مهندسی بافت به همراه فقدان مستندات، ارزبابی FDA را در ایمنی و تأثیرپذیری آنها دشوار می‏سازد با این وجود FDA با برقراری رشهای نوین در ارزیابی ایمنی و تأثیر پذیری، به طور بسیار پویا نسبت به این پتانسیل عظیم که منافع عمومی را در راستای مهندسی بافت در بر دارد انجام وظیفه نموده است.

ابتکارات جدید FDA با اتفاق نظرهمگانی با شرکت اساتید دانشگاه، صاحبان صنایع و دولت مردان با هدف ایجاد راهنما و استانداردهایی جهت ارزیابی ترکیبات و عملکرد بافت های مهندسی شده صورت گرفت.

یکی از مهمترین این ابتکارات شرکت کردن FDA در یک کارگروهی با انجمن سنجش و مواد آمریکا (ASTM) برای پایه ریزی استانداردهای محصولات پزشکی و مهندسی بافت است.

توسعه استانداردها توسط ASTM نوید تسهیل در فرایندهای ارزیابی معرفی بافت های مهندسی شده جهت به ارمغان آوردن منافع گوناگون پزشکی در کوتاهترین زمان ممکن و کمترین هزینه را می دهد.

شرکت در تلاش ASTM به منظور توسعه استاندردها، داوطلبانه بوده و برای عموم آزاد است.

این امر بیشترین امکان را در پایه ریزی استانداردهای جامع برای مهندسی بافت فراهم نموده و با استانداردهای بین المللی همخوانی دارد.

همچنین پایه علمی گسترده ای در علوم پایه و پزشکی برای FDA ایجاد می‌کند.

این فصل چندین موضوع ویژه ضوابط درمانهای مهندسی بافت را مورد بررسی قرار می دهد.

البته این مبحث هیچ گونه سیاست یا موضع فکری را از FDA نشان نداده و در حوزه خود نیز جامع نمی باشد.

-ملاحظات ایمنی SAFETY CONSIDERATION بدلیل تشکیل اجزای بنیادی بافت از سلولها، اکثر درمانهای مهندسی بافت شامل سلولها می شوند علاوه بر این مزیت اساسی مهندسی بافت، نگهداری یا حذف بافت اهدا شده از دریافت کننده است.

تحقق این مزیت بستگی به تکثیر یک یا چند توده سلولی در شرایط خارج بدنی (in vitro) و یا درون بدنی (in vivo) دارد.

تکثیر توده های سلولی به لطف روشهای مهندسی بدون نیاز به کشت سلولی خارج بدنی صورت می گیرد.

بسیاری از سیستمهای کشت سلولی شامل ترکیبات مشتق شده از حیوان و سایر آلاینده های شیمیایی یا بیولوژیکی است.

علاوه بر این اگر سیستم حاوی سلول های دگرزا (allogenic) یا بیگانه را باشد انتقال عوامل اکتسابی ممکن می شود.

هم بیمار و هم کارکنان آزمایشگاه باید در قبال عوامل بیماری زای احتمالی محافظت شوند به منظور حصول اطمینان کافی از ایمنی در درمان های مهندی بافت FDA استانداردهایی را که عمدتاً از مراکز تحقیقاتی و ارزیابی بیولوژیکی (CBER) به دست آمده است.

را اعمال می‌کند.

این استانداردها شامل موارد ذیل بوده اما تنها به آنها محدود نمی شود این موارد عبارتند از: اجزاء محیط، به دست آوردن بافت، ذخیره سازی و به کارگیری کاشتنی و سنجش ایمنی محصول نهائی.

-اجزاء محیط: MEDIA COMPONENTS یک محیط کشت سلولی سنتی شامل مخلوطی از مواد غذایی ضروری (نمک ها، آمینواسیدها، ویتامین ها، کربوهیدرات ها، اسیدهای چرب)، بافرها، (تثبیت کننده ها) و عناصر ردیابی می باشد که با عوامل میتوژنیک مشتق شده از حیوان، هورمون های مصنوعی، یا فاکتورهای رشد باز ترکیبی تکمیل می گردد.

انواع خاص سلول ها نیز جهت تکثیر نیاز.مند کشت همزمان با سلولهای تغذیه کننده هستند.

کشت سلولی سنتی با سرکوب همزمان سلولهای دیگر بافت اصلی سبب تحریک رشد انتخابی انواع سلولهای هدف می گردد.

اما به دلیل اینکه درمان های مهندسی بافت می تواند در برگیرنده چنیدین نوع سلول باشد برای تکثیر انتخابی سلولهای کشت شده یا خوابانیدن ساختارهایی که شامل انواع سلولها هستند محیطهای متعددی را می توان مورد استفاده قرار داد.

در نتیجه آماده سازی مواد مهندسی بافت می تواند شامل ارتباط اجزاء آنها با محیط هایی دارای فرمولاسیون های مختلف باشد.

هر محیط فرمولاسیون منحصر به فردی از مواد غذایی ضروری و مکمل خود را داشته که باید به طور جداگانه‏ای مورد ملاحظه قرار گیرد و جهت ایمنی بیمار که در معرض مستقیم قرارداد به صورت ترکیب با دیگر فرمولاسیون‏ها در نظر گرفته ‏شود.

مواد غذایی ضروری می توانند حامل آلاینده‏های شیمیایی باشند که در حین فرایند پالایش زوده نشده اند سلولهای مکمل یا تغذیه کننده می توانند شامل آلاینده های بیولوژیکی باشند که سبب عفونت شده و یا از رشد سلولها برای کاشتنی نهایی جلوگیری می کنند.

هرگونه تماس با ترکیبات مشتقات حیوانی یا انسانی ممکن است سبب انتقال ژن های ایمنی دگرزا یا بیگانه زا به دریافت کننده گردد به طور کلی هر ترکیب از هر محیطی را می‏توان توسط گواهی تجزیه و تحلیل شناسائی نمود.

این گواهی ترکیبات شیمیایی و آزمون های بیولوژیکی را که برای عوامل بیماری زا به وسیله FDA وضع شده است.

توصیف می‌کند.

گواهی تجزیه و تحلیل از طریق سازندگان اغلب محیط های تجاری در دسترس قرار داده می شوند.

به طور ایده آل، کلیه محیط های به کار رفته در ساخت کاشتنیهای مهندسی بافت باید برای تعیین ترکیباتشان دارای درجه خلوص در سطح دارویی باشند.

متأسفانه تعریف این سطح بیوشیمیایی هنوز برای بسیاری از سلولهایی که در شرایط خارج بندی جهت پیوند رشد داده می شوند به دست نیامده است.

با وجود این اهمیت پالایش بیوشیمیایی در محیط کشت سلولی شناخته شده و به طور وسیعی برای بیش از دو دهه مورد مطالعه قرار گرفته است.

در نتیجه تاکنون نمونه های بسیاری از محیط های بیوشیمیایی برای کشت ترکیبی و یا انتخابی سلولهای انسان تعریف شده است.

اصول پایه ریزی شده توسط این موارد باید به وسیله محققان و توسعه دهندگان کاشتنی های مهندسی بافت اعمال شود تا استعمال ترکیبات مشتقات حیوانی یا انسانی در کشت سلولی کاهش یافته یا حذف گردید.

درجه داروی محیط ها برای محصولات پزشکی مهندسی بافت یک هدف قابل دسیابی بوده و در دسترس بودن چنین محصولاتی احتمال ایمنی بیماران را افزایش می دهد.

البته محیطهای از این نوع ممکن است هزینه قابل ملاحظه ای را به ساخت کاشتنی های مهندسی بافت بیافزایند.

-اکتساب بافت TISSUE ACQUISITION تنوع و انعطاف پذیری روشهای مهندسی بافت امکان افزودن سلولهای اتولوگ(خودی)، آلوژنیک (دگرزا) یا زنوژینک (بیگانه زا) را به کاشتنیهای ساخته شده فراهم نموده است.

نکات ایمنی دریافت کننده سلولهای اتولوگ خودی به طور عمومی به دریافت عوامل اکتسابی(میکروبی، ویروسی، عفونی) در آزمایشگاه محدود می‌شود.

البته تلفیق سلولهای دگرزا یا بیگانه زا از امکان انتقال عوامل بیماری زا را اهدا کننده های غیر اتولوگ فراهم می‌کند.

برای بافت های الوژیک، استانداردهای ایمنی جهت نگهداری متداول بافتهای انسانی با عصاره های بافت مقرر شده است.

این استانداردها مشابه بانک خون بوده و نیازمند بررسی اهدا کننده ها از جنبه های مختلف بیماری زایی است.

که از آن جمله می‏توان ویروس ضد ایمنی انسان (HIV) و انواع هپاتیت B و C را نام برد.

در فرآیند های ساخت دستگاه های مهندسی بافت تعیین وضعیت مساعد اهدا کننده نیازمند تلفیق آزمون های بیماری زایی با فرایند های بهتر آزمون های ساخت (GMPS) دارد.

مشابه بانک های بافت چه بافتها برای کاشتن به کاربرده شوند، و چه طرد شوند، به مهندسان بافت جهت ثبت و ردیابی تاریخچه بافتها از زمان اهدا شدن در خلال فرآیند تا نگهداری و تنظیم نهایی نیاز خواهد بود.

در فرآیند های ساخت دستگاههای مهندسی بافت تعیین وضعیت مساعد اهدا کننده نیازمند تلفیق آزمون های بیماری زایی با فرایند های بهتر آزمون های ساخت (GMPS) دارد.

چنانچه بافت اهدا شده برای بررسی بیماری زایی فرا خوانده شود مسئولیت آگاهی دادن به پزشکی که وظیفه کاشتن بافت توزیع شده را دارد بر عهده توزیع کننده بافت خواهد بود.

مهندسان بافت تا زمانی که کاشتنی های مهندسی بافت حاوی اجزاء باشند، به عنوان صاحبان بانک بافت قلمداد شده و همان مسئولیت را بر عهده خواهند داشت.

همچنین شرایط آزمون در صورتیکه بافت از فرد فوت شده یا اهداء کننده زنده بدست آمده باشد متفاوت خواهد بود.

در پایان تستهای تبدیل بافت تا چندین ماه پس از اهداء مورد نیاز است.

تا زمان تعیین ایمنی نهایی، بافت ها یا سلولها در قرنطینه و اغلب در یخچالها یا شرایط سرد نگهداری می شوند.

قرنطینه بافت های بدست آمده از افراد فوت شده نیز قبل از عرضه جهت پیوند توسط بانک های بافت انجام می پذیرد.

بنابراین مهندسان بافت که با سلولهای آرلوژنیک سرو کار دارند ممکن است از قوانین ایمنی بانکهای بافت به عنوان یک مرجع جامع بهره مند گردند.

در حقیقت تمامی قوانین وابسته به FDA در مورد کسب ایمنی و پردازش بافت های انسان تحت عنوان استانداردهای بانکداری بافت از انجمن آمریکایی بانک های بافت بیان می شود.

بدست آوردن بافت های آلوژنیک نیازمند ارائه وجه مناسبی از کاربردهای هدفمند است هم شرکتهای مهندسی بافت و هم بانک های بافت وظیفه توزیع بافت ها و یا مشتقات بافت را به صورت تجارت انتفاعی یا غیر انتفاعی بر عهده دارند.

با وجود اینکه استانداردهای ایمنی و تاثیر پذیری تحت نظارت دادرسی فدرال تنظیم می شود اما اهدای بافت تحت نظارت دادرسی فدرال تنظیم می گردد.

بدلیل اینکه اهدای اندام و بافت بر رضایت اهداء کننده یا خانواده وی احتیاج دارد، فرم رضایت نامه باید به وضوح هدف استفاده از بافت را نشان دهد.

شفافیت این موضوع باید به حدی باشد که مورد استفاده ای را که بدست آوردن بافت با آن هدف صورت می پذیرد کاملاً تصریح نماید، پیوند مستقیم برای کاربردهای درمانی، بررسی های تحقیقاتی، با استفاده از بافت به عنوان منابع اصلی مواد جهت ساخت محصولی دیگر.

اخیراً استانداردهای مشابهی برای استفاده ایمن از بافت های زنوژنیک توسط FDA پیشنهاد شده است.

بدلیل کاربرد بافت زنوژنیک در حفظ پتانسیل ذخائر عظیم بافت های معمولی از گونه های بسیار مختلف، یا بافت های حاصل از حیوانات با ژنهای تغییر یافته، توسعه استانداردها در این بخش بسیار درخور توجه است.

علاوه بر موضوعات ایمنی مربوط به انتقال عوامل بیماری زا، ایمنی زایی و پایداری بردارهای ژن های تغییر یافته نیز باید مورد ارزیابی قرار گیرند.

همچنین اگر سلولهای اصلاح شده از نظر ژنتیکی پیوند شده باشند، پاسخ مشخص دریافت کننده به فنو تیپ تغییر یافته سلول ها نیازمند مطالعه خواهد بود.

توسعه یک چارچوب قانونمند که احتمالات مختلف پیوند بافت های زنوژنیک با مشتقات آنها را در نظر بگیرد هنوز به صورت رقابتی بین مهندسان بافت و FDA باقی مانده است.

-ساخت و نگهداری کاشتی IMPLANT FABRICATION AND STORAGE پس از بدست آوردن بافت ها و آزاد شدن آنها از قرنطینه، فرآیند مهندسی بافت آغاز می‏شود با وجود تضمین های خاص در مورد عاری بودن بافت های آلوژنیک یا زنوژنیک از عوامل بیماری زا، بافت های گرفته شده از خود شخص معمولاً تحت آزمون بیماریهای خونی مادرزادی قرار نمی گیرند.

در نتیجه هر بافت انسانی تست نشده را باید آلوده به عوامل بیماری زای مرگ آور فرض کرد.

بردارش بافت ها جهت کشت سلولی یا نگهداری مستقیم باید همراه با ایمنی کارکنان آزمایشگاه باشد.

این استانداردهای ایمنی مهندسی بافت می توانند از طرف سیاستهای بازدارنده بیمارستان در برابر بیماریهای خونی مادرزادی تصویب شود.

بطور کلی این شیوه های اعمال شده برای حفاظت کارکنان شامل دستکش ها، لباس های ایمنی و روشهای بازدارنده سلولها یا بافت می شود.

عموماً اتاقک های ایمنی بیولوژیکی کلاس II برای جلوگیری از فرآیند های کشت سلولی قابل قبول هستند.

مسئله دیگری که باید لحاظ شود حفاظت از محیطهای غذایی با استفاده از ظرفهای کشت باز (برای مثال ظرف پتوی) یا ظروف غیر قابل نفوذ (مانند بطری های غلتان و فلاسک های با درپوش صافی) است که خطر قرار گرفتن محیطها را در تماس با سلولهای انسانی تست نشده به حداقل می رساند.

-آزمون ایمنی محصول نهائی از نظر سترون شدگی، سمیت و میکوپلاسها SAFETY TESTING OF THE FINAL PRODUCT FOR STERILITY, ENDOTOXIN, AND MYCOPLASMA کاشتنی های مهندسی بافت باید از نظر آلاینده های بیولوژیکی ایجاد شده در خلال پردازش برای بیماران کاملاً ایمن باشند.

این تضمین به وسیله آزمون سترون شدگی، سمیت و میکوپلاسما، در محصول نهائی قبل از آزاد سازی محصول انجام می‌شود.

سترون شدگی یک کاشتنی که شامل سلولهای زنده می باشد ممکن است نیازمند آزمون های سترون شدگی قبل از آزادسازی و در زمان پیوند زدن باشد.

آزمون ها سترون شدگی را می تواند در محیط تیوگلیکولات (thioglycollate) و یا محیطهای قابل قبول دیگر برای تشخیص میکروارگانیزم ها انجام داد.

تعیین سمیت توسط آزمایش لیمولوس آموبوسیت لیسات (LAL) انجام می گیرد.

میکوپلاسماها جزء خانواده انگلهای درون سلولی هستند که بعضی از آنها می توانند برای انسان بیماری زا باشند.

شناسائی قارچ توسط کشت مستقیم در محیط کشت سلول نگهبان به وسیله پیوند (هیبریداسیون) در محل (in sifu) یا به وسیله آزمایش واکنش زنجیره پلیمری (PCR) انجام می گیرد.

اجزای آزمایشات سترون شدگی نسبتاً ساده و ارزان است.

البته آزمونهای مربوط به مواد سمی و قارچ ها پیچیده و گران هستند.

در نتیجه انجام هر آزمونی در هر مرحله از آماده سازی کاشتنی مهندسی بافت می تواند به لحاظ اقتصادی امکان پذیر نباشد.

در عوض توسعه الگوریتم نمونه برداری جهت کنترل روند آماده سازی کاشتنی های متعدد می‏تواند جوابگو باشد.

طرح ویژه الگوریتم آزمون غالباً برای قراردادهای ساخت در مورد هر کدام از انواع کاشتنی مهندسی بافت منحصر به فرد است.

-ملاحظات تأثیرپذیری EFFECTIVENESS CONSIDERATION تعیین تأثیرپذیری تجهیزات مهندسی بافت باید شامل تشخیص و اندازه گیری نکات خاصی باشد که نشان گر تغییری سودمند در شرایط بیماری هستند البته همه درمانهایی که به عنوان مهندسی بافت شناخته شده اند نیاز به داده های مؤثر قبل از شروع بازاریابی ندارند.

تمایز بین شرایط تأثیر بیولوژیکی و تجهیزات بعداً در مبحث استاندادهایFDA مربوط به خطرات و ترکیبات گفته می‌شود برای طرح هایی که نیاز به آزمون های تأثیر پذیری دارند اشکال سنتی ارزیابی مناسبند.

آزمون پیش بالینی شامل شناسائی خارج بدنی ترکیبات است.

(یعنی آناتومی و فیزیولوژی) مطالعات حیوانی، واکنش میزبان به کاشتنی ها، تغییرات جنبشی کاشتنی و ترمیم ساختار و عملکرد بافت آسیب دیده را مشخص می کند.

البته تجهیزات مهندسی بافت نیازمند ارزیابی های متفاوت از آنهائی است که برای کاشتنی های غیر زنده به کار می روند.

کاشتنی های غبر زنده و غیر قابل جذب (مانند لگن فلزی پا مفاصل زانو، پیوندهای عروقی از جنس تفلون) تمایل دارند به طور نامحدود و به صورت فصل مشترک با بافت های میزبان باقی بمانند.

تأثیر کاشتنی های از این نوع معمولاً سریع، پایدار و با دوام است.

در مقام مقایسه، اکثر کاشتنی های مهندسی بافت شامل یک جزء قابل جذب و یک جزء سلولی هستند.

با وجود استانداردهای کامل و جامع در صورت شکست پلیمرهای غیر سلولی تخریب پذیر (برای مثال، پلی لاکتیک اسید) و افزودن سلولها به پلیمر های تصویب شده یا نشده توسط FDA ممکن است نیازمند هر دو ارزیابی بالینی و پیش بالینی باشد.

کاشتنی های مهندسی بافت که شامل سلول هستند می توانند پردازش های آنابولیک یا مصنوعی را در سلولهای پیونده زده شده یا بافت های میزبان تحریک کنند.

پردازش های مصنوعی در کاشتنی های مهندسی بافت همچنین جهت تعیین نرخ و میزان تأثیرات درمانی ممکن است نیاز به ارزیابی قبل یا بعد از پیوند زدن داشته باشند.

- ارزیابی پیش بالینی CLINIVAL ASSESSMENT تجهیزات مهندسی بافت در زمان ساخت و قبل از پیوند زدن نیاز به آزمون بیمه کیفیت (QA) دارند تا تضمین کند که خصوصیات طراحی با ترکیب مطابقت دارد.

این مشخصه ها با آناتومی و فیزیولوژی بافت هدف قابل مقایسه هستند.

به دلیل اینکه مهندسی بافت هنوز نسبتاً در مراحل اولیه خود به سر می برد آناتومی و فیزیولوژی کاشتی ساخته شده در اغلب موارد زیر مجموعه ای از بافت آسیب ندیده در نظر گرفته خواهد شد.

اگر کاشتنی شامل سلولهای زنده باشد، آزمون زیست پذیری (Viability) به عنوان شاخص پیش گویی قابلیت دستگاه برای اصلاح آناتومی و فیزیولوژی بعد از پیوند توصیه می‌شود.

تا زمانی که دستگاههای محققین مختلف جهت ترمیم بافت مشابه (مثلاً استخوان) به کار گرفته میشود استانداردهای QA برای کلیه دستگاهها باید از استاندارد مقایسه ای استخوان آسیب ندیده استفاده کنند.

توسط این فرایند یک دستگاه ممکن است قابلیت اندازه گیری افزایش استحکام استخوان را تا 70% , 50% , 30% و … را در شرایط خارج بدنی دارا باشد.

چنین سنجشهایی احتمالاً میزان تأثیر را در زمان پیوند و نرخی را که در آن عملکرد می تواند بهبود یابد پیش بینی می کنند.

پیش بینی تأثیر گذاری معمولاً به مطالعات حیوانی به عنوان قمستی از ارزیابی پیش بالینی محتاج است.

در این مطالعات نتیاج نهائی تجهیزات مهندسی بافت می‏تواند مستقیماً با سنجش های متعارف نتایج بالینی سازگار شود با سازگار کردن نتایج نهائی موجود در مدل های حیوانی می توان تجهیزات مهندسی بافت را مستقیماً برای کاشت بافت های خود شخص یا بافت های مشابه هموژن (ایزوژنیک) به جای کاشتنی های جذب نشدنی و غیر زنده استفاده کرد.

نتایج این مطالعات پیش بالینی می تواند داده هایی را جهت توجیه ابتدایی تحقیقات بالینی فراهم کند.

بدون اجرای مطالعات پیش بالینی موفق، انتظار می رود که احتمال موفقیت تحقیقات بالینی نیز کاهش یابد.

-ارزیابی بالینی CLINICAL ASSESMENT تقریباً تمامی تجهیزات مهندسی بافت قبل از کسب مجوز بازاریابی توسط FDA نیاز به اثبات تاثیر گذاری بالینی دارند.

اگر چه درمانهای تحقیقاتی با مهندسی بافت می تواند بسیار متنوع و پیچیده باشند اما طرح های تحقیقاتی برای سنجش تاثیر گذاری چنین نیستند.

مقایسه یک دستگاه تحقیقاتی با استاندارد رایج درمان به عنوان کنترل مثبت یا با درمان شبه دارویی به عنوان کنترل منفی یک ارزیابی بسیار معتبر را فراهم می کند البته برخلاف داروها، به حساب آوردن دستگاههای شبه دارو در طرح تحقیقاتی بسیار مشکل تر است.

بنابراین مقایسه کردن با استاندارد رایج درمان اساس ارزیابی کاشتین های مهندسی بافت را پایه ریزی می کند.

با توجه به کاربرد مطلوب و هدف پزشکی که دستگاه بخاطر آن طراحی شده است نکات اصلی برای تعیین تاثیر گذاری بالینی از تشخیص معمولی، درمان و پیش بینی هدف بدست می آید.

همچنین، با توجه به بیماری تحت معالجه، می توان درمان تحقیقاتی را بصورت طرح بیماران جفت – جفت یا به شکل تصادفی از میان جمعیت بیماران تحت مطالعه مورد مقایسه قرارداد.

بطور کلی میزان تاثیر پذیری با کاهش سمپتوم بالینی یا بهبود عملکرد فیزیولوژیکی قابل محاسبه است.

اگر مهندسان بافت نکاتی خارج از مصوبه های استانداردهای مراقبت بالینی برای تاثیر گذاری بالینی طراحی یا انتخاب کنند، فرایند ارزیابی بخاطر شرایط مورد نیاز برای قانونمند کردن نکات اصلی مربوطه طولانی می‌شود.

در اکثر نمونه ها، فرایند تحقیق بالینی برای تجهیزات مهندسی بافت با تجهیزات غیر جذب شونده و غیر زنده متمایز نیست.

مطالعات انجام گرفته تحت معافیت تحقیقاتی دستگاه (IDE) صورت گرفته و فازهای سنتی (I,II,III) را برای جمع آوری داده ها قبل ازصدور موافقت نامه پیش بازاریابی (PMA) دنبال می کند.

البته موافقت نامه بازاریابی برای یک دستگاه پزشکی را می توان از طریق قرار داد توسعه محصول (PDP) نیز بدست آورد که شامل مکانیزم تشریح بهسازی تجهیزات پرشکی سال 1976 می‌شود.

درمانهای مهندسی بافت که حاوی مواد بیولوژیکی هستند ممکن است به گواهینامه کاربرد بیولوژیکی FDA (BLA) یا مصوبه ساخت قبل از شروع بازاریابی نیاز داشته باشند.

-فعالیت های قانون مند REGVLATORY ACTIVIES OF FDA درمان های تحقیقاتی مهندسی بافت، نمایشی منحصر به فرد از رقابت سازمان FDA، مرکز تجهیزات سلامتی و رادیولوژی (CDRH)، مرکز تحقیقات و ارزیابی بیولوژیکی (CBER) و مرکز تحقیقات و ارزیابی دارو (CDER) است.

شاید بتوان گفت که اکثریت کاشتنی های مهندسی بافت را سلول هایی تشکیل می دهند که تاریخچه بیشتر آنها توسط CBER بررسی شده است، این کاشتنی ها همچنین شامل پلیمرهای پالایش شده‏ای هستند که اغلب توسط CBER بازنگری شده اند.

از آنجا که مهندسی بافت می تواند مباحث رهایش دارو و یا سنتز دارو توسط روش های تغییر ژن را نیز در بر گیرد، بافت های مهندسی خاص نیز ممکن است به بازنگری توسط CBER نیاز داشته باشند.

این رقابت های جدید بصورت خیلی پویشگرایانه توسط FDA در خلال گفتگوهای انجام شده با افراد مجرب و عموم مردم مورد ملاحظه قرار گرفته است، همچنین به توسعه مکانیزم های بین مرکزی جهت تسهیل بازنگری درمان های ترکیبی توجه شده است.

این مقدمات به طرح و پایه ریزی قوانین و سیاست های جدید تعیین ایمنی و تاثیر درمان های ترکیبی منتج شده است.

در طول سال های 1990 تلاش های قابل ملاحظه FDA سبب توسعه پایه علمی شد که کلیه نمایندگی ها به آن مراجعه کرده و با ایجاد یک اتفاق نظر همگانی، کلیه شرکت کنندگان از آن سود می برند.

-طبقه بندی سنتی تحت عناوین تجهیزات، مواد بیولوژیکی یا داروها TRADITIONAL CLASSFICATIONS AS DEVICES, BIOLOGICS, OR DRUGS لایحه فدرال غذا، دارو و لوازم آرایشی سال 1938 اختیاراتی را برای قانون مندی غذا، دارو لوازم آرایش، تجهیزات و داروهای حیوانات جهت ایمنی آنها وضع کرد.

بهسازی تجهیزات پزشکی سال 1976 و لایحه تجهیزات پزشکی ایمن سال 1990 کلمه «دستگاه» را برای طبقه بندی کلیه تجهیزات پزشکی، وضع حق صلاحیت صفحات مشورتی، جلوگیری از تقلب و چسباندن مارک های نادرست و نیاز به پیروی از اصول درست ساخت GMPS تعریف کرد.

اجرای این اختیارات وسیع توسط FDA گاهاً به بازنگری IDE که نیازمند تکمیل و استخدام کادر متقاضیان صنعتی در اوضاع نامساعد رقابتی بود منتج می شد.

کنگره در سال 1977 با تصویب لایحه نوین سازی FDA (35) به این مشکلات پاسخ داد که در حال حاضر نیز اجرا می شوند.

تصویب این قانون سبب محدود کردن زمان پاسخ گویی FDA به درخواست های تحقیقاتی و در نتیجه پاسخ محققان به سوالات FDA شد.

علاوه بر این وجود تعهدات FDA نسبت به سرمایه گذاری های کنگره به شدت زمان بازنگری درمان تحقیقاتی و بررسی سفارشات معوقه را کاهش داد.

CBER در دهه گذشته سهم به سزایی در توسعه استانداردهای پیشرو در مورد کاشتنی های مهندسی بافت داشته است خلاصه مقدمات CBER تحت طرح فعالیت بافت در آدرس http://www.fda.gov/cber/tissve/tissve.htm که شامل قوانین و توسعه سیاست، توسعه اسناد راهنما، بررسی ها و مصوبات، و هماهنگی سیاست ها قانون مند و علمی است آورده شده است.

یکی از فراگیرترین جنبه های این طرح، توسعه ای تحت عنوان روش پیشنهادی برای قانون مند کردن محصولات پایه سلولی و بافتی (21) است (جدول 1-1 و 2-1) .

در حال حاضر این ساختار کاملاً به اجرا درنیامده است اما موضوعات بنیادی مثل انتقال بیماری های مسری، کنترل های پردازش، ایمنی بالینی و تاثیر گذاری، ارتقاء و بر چسب گذاری، مانیتور کردن و مطالعه، سلول های ساقه و استخوان کافن زدایی شده مورد ملاحظه قرار گرفته اند.

اخیراً موضوع فرکاشت میزبان توسط CBER مورد توجه قرار گرفته است.

CBER در دسامبر 1999 پیش نویس راهنمایی را برای صنایع منتشر کرد که درآن خطرات انتقال زونوسیس (عوامل بیماری زای حیوانی) توسط فراکاشت میزبان مورد آزمایش قرار گرفته بود.

این اسناد همچنین خطرات مستقیم دریافت کننده زونویس و خطرات غیر مستقیم انتقال بعدی ناشی از تماس نزدیک (برای مثال، همسر) شخص دریافت کننده فرا کاشت را بیان می کند.

این پیش نویس شرح می دهد که شخص دریافت کننده کاشتنی و نزدیکان وی باید از اهدای خون و بافت جلوگیری کنند تا احتمال انتقال بیماری محدود شود.

این مطالب، بخش بسیار کوچکی از ملاحظات گسترده ای را نشان می دهد که در حال حاضر مورد بحث FDA قرار دارند.CBER و CDRH با هم اکثریت غالب مطالب مربوط به محصولات مهندسی بافت را مورد توجه قرار داده اند.

پردازش های کنترل ترکیبات محصول نهایی جهت اطمینان از ایمنی کاشتنی های مهندسی بافت ضروری است.

برای ایجاد چنین اطمینانی، FDA نیازمند همکاری نزدیک با GMPS است.

این شرایط برای حفاظت دریافت کننده و کارکنان آزمایشگاه که قبلاً مورد بحث قرار گرفت و همچنین حفظ و نگهداری رکوردهای جامع فرایندهای پردازشی فراهم شده است.

در مورد تجهیزات، در هنگام شروع بازاریابی روند ساخت GMP مورد نیاز خواهد بود، اما توصیه می‌شود که این بخش در فاز III (چند مرکز) سطح تحقیقاتی قبل از بازاریابی صورت گیرد.

از نظر تاریخی، استانداردهای GMP بخاطر در نظر نگرفتن پردازش بافت به عنوان یک فرایند ساخت در مورد بافت های نگهداری شده در بانک اعمال نمی شود.

البته، در حال حاضر آزمون های بهینه بافت (GTPs) توسعه یافته و برای بدست آوردن و استعمال بافت ها جهت کاشتن (36،4) بکارگرفته می شوند.

GTPs از هر منبع بیولوژیکی جهت استعمال بافت ها استفاده می کند.

-شرایط (مقتضیات) قانون مندی متناسب با خطر و ترکیبات REGULATORY REQVIREMENTS DEPENDENT ON RISIC AND COMPOSITION همانطور که پیشتر گفته شد، کاشتنی های مهندسی بافت عمدتاً بصورت دستگاه و مواد بیولوژیکی هستند.

در اغلب موارد، سلولهای اندامی با پلیمرهای ترکیب شده و یا سلول غیر اندامی به تنهایی یا به همراه پلیمرها به عنوان دستگاههای کلاس II (دارای خطر قابل ملاحظه ای هستند) که نیازمند اثبات اثر گذاری هستند شناخته می شوند.

البته سلول های اندامی به تنهایی یا یک ماتریس بافت سلولی نیازی به داشتن مجموعه ای از داده های مبتنی بر اثر گذاری ندارد.

سلولهای زنده اندامی که بصورت خارج بدن (exvivo) ساخته می شوند و هدف ترمیم ساختارها را دنبال می کنند نیازی به اثبات تاثیر پذیری در حال حاضر ندارند.

سلول هایی از این نوع می توانند شامل کراتینو سایت ها و کندرو سایت های اندامی کشت یافته و مغز استخوان پردازش شده باشند.

علاوه بر این، تنظیم انبوهی (جمعیت) سلولهای اندامی بسیار مشابه بافت‏های نگهداری شده در بانک است که به دلیل داشتن اثر گذاری ذاتی، نیازی به مطالعات اثر گذاری ندارند.

طبقه بندی های کم خطر مشابه از این نوع به ماتریس های سلولی مشتق شده از بافت انسانی اطلاق می شوند.

در نتیجه اگر هیچ گوه داده ای مبتنی بر تاثیر گذاری جمع آوری نشده باشد، هیچ نوع ادعایی درمورد تاثیر گذاری در تبلیغات و یا برچسب ها نیز نمی توان داشت.

این تفاوت ها در مقتضیات قانون ها به برخی ازدرمان های خاص اجازه داده است که بدون مطالعات اثر گذاری به سرعت به بازار راه یابند.

در نمونه های انتخاب شده، عملکرد بالینی این درمان ها بسیار نامید کننده و ناهمسان بوده است.

بنابراین، پزشکان بالینی، و بیماران باید بدانند که در دسترس بودن درمان مهندسی بافت ضمانتی بر کارآیی آن نیست.

همانند محصولات مصرفی دیگر، مسئولیت نهایی بر عهده خریدار است تا قبل از انتخاب و تجویز درمان مهندسی بافت به قول معروف چشم و گوش خود را باز کند.

-قوانین درون مرکزی و بازنگری درمان های مهندسی بافت INTER – CENTER REGULATION AND REVIEW OF TISSUE-ENGINEERED THERAPIES اغلب اوقات، در درمان های مهندسی بافت سلولهای همراه با پلیمر، سلول های دگرزا یا مشتقات بافت در خلال فرایند ساخت با هم ترکیب شده و قبل یا بعد از فرا کاشت به آنها دارو اضافه می گردد.

این سطح پیچیدگی سبب شده است که FDA همکاریش را با CDRH ، CBER و CDER در بازنگری درمان های مهندسی بافت به شکل رسمی توسعه دهد.

این همکاریها با شکل گیری گروه متمرکز بالینی درمان جراحات و مشاوره صنعتی : جراحات سوختگی و زخم های مزمن پوستی – محصولات جدید درمانی به صورت رسمی درآمد.

همچنین پیچیدگی کاشتنی های مهندسی بافت گاها لزوم بازنگری درمان توسط مراکز مختلف FDA را واجب می دارد.

در این موارد، مسئولیت اصلی بازنگری را یک مرکز با مشاوره دیگر مراکز در صورت نیاز بر عهده می گیرد.

گفتگوی اولیه با FDA قبل از ارائه یک درخواست جهت مطالعه درمان تحقیقاتی می تواند به ارسال مستقیم درخواست به مراکز مربوطه کمک کند.

از نظر تاریخی، سیاست های جدا و متمایز FDA سبب درک اهمیت استاندارد شده است.

درسال 1997، همکاری FDA و موسسه ملی استاندارد و تکنولوژی (NIST) سرآغاز فرآیند توسعه استانداردهای برای محصولات پزشکی مهندسی بافت (TEMPs) بود.

بعد از برگذاری چندین جلسه، توسط اساتید دانشگاه و صاحبان صنایع تصمیم گرفته شد که روند توسعه استاندارد تحت نظارت دولت قرار نگیرد (FDA, NIST) بلکه بصورت یک جریان عمومی با حمایت مالی دولت باشد.

تصمیم دیگری که مورد توافق اکثریت قرار گرفت توسعه استاندارد های TEMPs توسط انجمن سنجش و مواد آمریکا (ASTM) بود.

این مقدمات پایه گذار بخش مجزای کمیته FDA برای تجهیزات پزشکی ASTM شد.

از سال 1997، پیشرفت های قابل ملاحظه ای در استقرار استانداردهای TEMPs صورت گرفته است.

-استاندارد سازی توسط STANDARDIZATION THROUGH THE ASTM ASTM خود را بصورت ذیل معرفی می کند.

ASTM بعد از تاسیس در سال 1898، به یکی از بزرگ ترین کاندیدهای سیستم های توسعه مند استاندارد در جهان تبدیل شد.

ASTM یک سازمان غیر انتفاعی است که تبادل نظر تولید کنندگان، کاربران مصرف کنندگان نهایی و علاقه مندان (دولت و اساتید دانشگاه) را فراهم آورده و با برگذاری جلسات در موضوعات مختلف مبادرت به نوشتن استانداردها برای مواد، محصولات، سیستم ها و سرویس ها می کند.

ASTM با داشتن 130 کمیته نویسنده استاندارد هر سال بیشتر از 10700 استاندارد را منتشر می کند.

این استانداردها و دیگر اطلاعات فنی مربوط در سرتاسر جهان بکار برده می شوند.

از نظر تاریخی، کمیته FO4 مسئولیت توسعه استانداردهای تجهیزات پزشکی را بر عهده گرفته است.

نمونه های ذیل چندین موضوع از هزاران عنوان مطرح شده در FO4 هستند که تنها به این موارد محدود نمی شوند: 1- خصوصیات فلزهای بکار رفته در کاشتنی های جرامی 2- روش های آزمون خمش استاتیک صفحات فلزی استخوان 3- خصوصیات سیمان اکریلیک استخوان 4- روش های تحلیل فلزات بازیافتی کاشتنی های شکسته بندی 5-ضوابط مربوط به پلاستیک های اپوکسی گرما سخت قابل کاشت 6- طبقه بندی الاستومرهای سیلیکونی بکار رفته در کاربردهای پزشکی و 7-واژه نامه تخصصی مربوط به بیومواد پلیمری بکار رفته در تجهیزات جراحی و پزشکی.

بر اساس تجربیات گسترده تجهیزات پزشکی و با توجه به پلیمرهای تخریب پذیر خاص (برای مثال، پلی لاکتیک اسید) تحت مطالعه PO4 که بصورت کاشتنی مهندسی بافت قابل استفاده هستند، روند توسعه استانداردها برای TEMPS تحت مدیریت کمیته تجهیزات پزشکی قرار گرفت.

از آنجا که حرکت ASTM غیر انتفاعی بوده و FDA یا هر سازنده دیگر را در استانداردهای خود مرتبط نمی سازد اما، باید توجه داشت که FDA در روند ارزیابی درمان های تحقیقاتی خود به طور مکرر به استانداردهای ASTM رجوع می کند.

اطمینان FDA از آنجا ناشی می‌شود که توسعه استانداردها توسط ASTM بصورت اتفاق نظر همگانی بین اساتید دانشگاه.

صاحبان صنایع و دولت است.

شرکت مستقیم FDA در روند ASTM حاکی از اهمیت اتفاق نظر در استانداردهای TEMPS است.

انتظار می رود که سرمایه گذاری شرکت کنندگان علاقمند منجر به آماده شدن تعداد زیادی از درمان های جدید در زمان کوتاه و هزینه کم شود.

بنابر این مهندسان بافت که قصد دارند از تکنولوژی های بالینی جدید استفاده کنند از شرکت کردن در جلسات ASTM در مورد TEMPs و آگاه شدن از آن سود خواهند برد.