«انتخاب منفی»
انتخاب طبیعی بطور ثابت تغییراتی که در اثر موتاسیون ایجاد شده اند را مرتب می کند، بهترین آنها را انتخاب کرده و بدترین آنها را حذف می کند؛ در حالی که از تغییرات خنثی چشم پوشی می کند.
افراد در سازگاری با محیط با هم رقابت دارند. فراوانی ژنوتیپی برنده ی رقابت افزایش یافته و فراوانی ژنوتیپی بازنده کاهش می یابد پس انتخاب مثبت و انتخاب منفی جدا ناپذیرند.
انتخاب منفی باعث برداشت اللهای مضر می شود. اللهای مضر در اثر موتاسیون نقطه ای ایجاد می شوند. حذف اللهای مضر در سطوح مختلف ژنتیکی جمعیت می‌تواند رخ دهد، درنتیجه افرادیکه حامل این اللهای مضرند، نسل به نسل زاده هایشان کاهش می یابد.
انتخاب پیش زمینه یا Background:
نوع انتخاب منفی قوی است که در لوکوسی با سرعت موتاسیون بالا رخ می دهد و در نتیجه ی آن یک کاهش درسطح تغییرات مجاور لوکوس تحت انتخاب ایجاد شود. چون حذف مکرر واریته های مضر همراه با حذف تغییرات link شده با لوکوس تحت انتخاب می باشد.
دلایل انتخاب منفی:
چون تغییرات مضر در DNA بیشتر از تغییرات مفیدند ، انتخاب منفی با حذف تغییرات مضر نقش مهمی را در نگهداری بلند مدت پایداری ساختارهای بیولوژیک بازی می کند.
انتخاب منفی باعث می شود که موتاسیون های مضر نتوانند بر جمعیت غلبه کامل داشته باشند، هر ساختار بهبود یافته ای تا زمانیکه لازم است وجود داشته باشد، در جمعیت حفظ می شود. مثال: بیماری کم خونی داسی شکل و مناطق مالاریاخیز.
انتخاب منفی بطور خاص ناشی از دلایل اکولوژیکی شایع است. بسیار ی از ساختارهای اکولوژیکی تحت شرایط خاص اپتیمال هستند. مکررا شرایط اکولوژیکی در تعیین اثرات موتاسیونی نقش بازی می کنند.
تحت شرایط خاصی که واکنش های محیطی در گونه های به سرعت در حال رشد صورت گیرد و فشار محیطی تغییر کرده و هرگز متوقف نشود، اپتیمم تکاملی همیشه به سمت جلو پیش می رود . واکنشهای بین انگل و میزبان مثال مشحور از این جور موقعیت ها هستند. سیستم ایمنی میزبان طوری تکامل می یابد تا ساختار ویژه ای را در انگل تشخیص دهد و آنرا حذف کند. این مساله انتخاب منفی رادر شکل صحیحی در انگل القا می کند، در حالی که منجر به انتخاب مثبت واریته هایی از انگل می شود که قادر به تشخیص توسط میزبان نیستند. این واریته ها رشد کرده و فراوانی آنها افزایش می یابد و انتخاب منفی را در میزبان خودشان القا می کنند، در حالی که باعث انتخاب مثبت آن دسته ازمیزبانهایی می شوند که قادرند این شکل از انگل را تشخیص داده و حذف کنند. در نتیجه انتخاب منفی و مثبت هرگز در سیستم استراحت نمی کنند.
نیروی موثر:
دو راه برای اندازه گیری نیروی انتخاب منفی وجود دارد: 1- مطلق 2- نسبی
ضریب انتخاب مطلق (S) برابر است با اختلاف کمیت های سازگار نسبی موتانت و نوع وحشی. چون بیشتر ضرایب انتخاب خیلی کوچک هستند بنابراین انتخاب پروسه‌ای است که بهتر است از ضریب انتخاب نسبی موثر (NeS) بدست آید که این ضریب از حاصلضرب ضریب انتخاب مطلق (S) در اندازه موثر جمعیت (Ne) بدست می آید.
تقریبا حالت آستانه است. اگر باشد، این موتاسیون حتی اگر مضر باشد با احتمالی برابر موتاسیونهای خنثی فیکس می شود. اگر باشد موتاسیون در جمعیت فیکس نمی شود.
موتاسیونهای مضر فقط زمانی می توانند حفظ شوند که لوکوسشان نزدیک لوکوسی باشد که در آن لوکوس موتاسیون مفید و بقدرت سودمند رخ دهد که با آن link شده باشد. در نتیجه فرکانس موتاسیون مضر را هم همراه خود بالا می برد.
نتیجه انتخاب منفی:
مهمترین نتیجه انتخاب منفی، انقراض واریته های کم آداپته است. اگر انتخاب منفی خیلی ضعیف باشد که قادر به حذف موتاسیون مضر نباشد، این موتاسیون مضر در سلول و نهایتا در فرد جمع خواهد شد و منجر به محو تمامیت ژنومی خواهد شد و اگر به اندازه کافی ادامه یابد منجر به انقراض یک گونه می شود.
انتخاب منفی به عنوان انتخاب سخت منجر به انقراض یک گونه می شود مگر اینکه گونه به نحوی از آن خلاصی یابد. اما اگر انتخاب منفی انتخاب نرم باشد در کاهش تعداد زاده ها تاثیر زیادی ندارد و فقط باعث رقابت بین افراد گونه می شود، در نتیجه در انتخاب منفی بشکل انتخاب نرم هیچ ریسکی برای انقراض وجود ندارد.
تغییرات آب و هوایی، دگرگونیهای محیط و مواد موتاژنیکی که توسط بشر در طبیعت رها می شوند همگی منجر به افزایش فراوانی موتاسیونهای مضر می شوند که نهایتا فشار انتخاب منفی را در جمعیت ها افزایش می دهند.
کلاسه بندی T-Cellها:
سلولهای T به دو گروه بزرگ و تقسیم می شوند. سلولهای T گروه طی تکامل به سلولهای T سایتوتوکسیک وسلولهای T هلپر تفکیک می‌شوند. بعد از بروز پاسخ ایمنی سلولهای T هلپر به دو دسته Th-1 و Th-2 تبدیل می‌شوند.
تکامل T-Cellها:
تکامل Tسل ها در غدد تیموس صورت می گیرد. Tسل ها از مغز استخوان به تیموس می روند در حالت اول که هیچ آنتی ژن سطحی ای ندارند، سلولهای دو منفی نامیده می شوند چون CD4 و CD8 منفی هستند. بازآرایی موفقیت آمیز زنجیره ی TCR باعث ایجاد سیگنالی می شود که تکثیر بیشتر سلولها را در پی دارد. در این زمان CD4 و CD8 شروع به بیان شدن می کنند. بنابراین، به سلولهای T در این مرحله سلولهای دو مثبت یا positive Double می گویند. حالا سلولها دستخوش پروسه های انتخاب مثبت یا انتخاب منفی می شوند.
انتخاب مثبت:
انتخاب مثبت درون مدولای تیموس صورت می گیرد. Tسل های DP که قادر به تشخیص MHC- پپتید هستند برای تکثیر انتخاب می شوند و مابقی طی پدیده آپوپتوز از بین می روند. در ضمن طی انتخاب مثبت سلولهای T دو مثبت به سلولهای T یک مثبت تمایز می یابند. یعنی یا T هلپر می شوند یا T ساتیوتوکسیک.
انتخاب منفی:
انتخاب منفی هم درون مدولای تیموس رخ می دهد. در این زمان آن دسته از سلولهای T که به پپتید خودی- MHC تمایل بالا دارند باید حذف شوند. اگر آنها از حذف شدن فرار کنند، ممکن است با آنتی ژن خودی واکنش داده و بیماریهای خود ایمنی را ایجاد می کنند.
سلول T یک مثبت که توسط گیرنده شیمیایی CCR7 کنترل می شود از کورتکس تیموس به مدولا مهاجرت می کند. در این مرحله پروسه کلیدی بلوغ شامل انتخاب منفی می شود. کلید انتخاب منفی، زیان در یک پروسه باز آرایی ژنی یک TCR، با MHC عرضه کننده آنتی ژن خودی با affenity بالا متصل می شود. اگر Tسل این TCR که در سطح آن قرار دارد را تحمل کند، آنها در پاسخ ایمنی علیه خودی فعال شده و در نتیجه بیماریهای اتوایمیونیتی را ایجاد می کنند.
انتخاب منفی پروسه ای است که این خطر را به میزان زیادی کاهش می دهد. در طی انتخاب منفی، همه تیموسیت هایی که با یک affenity بالا به پپتید خودی عرضه شده توسط MHC متصل می شوند، توسط تنظیم گر Bim القا می شوند. Bim پروتئینی است که منجر به آپوپتوز می شود.
سلولهایی که تمایل کمی برای پپتید خودی دارند از این مکانیزم انتخاب می گریزند. بیشتر سایت های مهم برای انتخاب منفی درون مدولای تیموس، زمانی که Tسل ها در مرحله SP هستند می باشد. ژن AIRE بیان چندین آنتی ژن پیرامونی را هدایت می‌کند. این اجازه می دهد که تیموسیت های SP در یک ست کمپلکسی بیشتری از آنتی‌ژنهای خودی نمایان شوند و در نتیجه آنهاییکه بصورت کارا خود واکنشی هستند، حذف شوند. سلولهای T یک مثبت برای 1 تا 2 هفته درون مدولای تیموس باقی می مانند. آنتی ژنهای خودی برای خودواکنشی ها ارزیابی می‌شوند. در طی این زمان آنها دستخوش تغییرات بلوغ نهایی می شوند. و نهایتا سلولهای T استفاده کننده از S1P و CCR7 از تیموس خارج می شوند و سلول T بالغ وارد گردش خون می‌شود.
پروسه انتخاب منفی Tسل ها از دید مولکولی:
آپوپتوز همراه انتخاب منفی نوعی کنترل در روند تکامل Tسل هاست.
رسپتوراستروئیدی هسته ای Nur77 و Bim که یک پرواپوپتوتیک عضو خانواده
Bcl-2 است، دو مولکولی هستند که برای این فرایند ضروری اند.
درسلول طبیعی Nur77 مرگ سلولی را از طریق یک مسیر وابسته به رونویسی القا می کند اما در سلول سرطانی آپوپتوز را از طریق تبدیل Bcl-2 به یک پروتئین کشنده در میتوکندری القا می کند.