این پاسخ التهاب ذاتی تضعیف شده نه تنها در ضایعه مقعدی اتفاق می افتد بلکه در جراحت پوست نیز رخ می دهد.
بنا براین ،این فرضیه مطرح است که حاصل ماکروفاژ تضعیف شده وکاهش تراوش IL-8منجر به کاهش ارتشاح نوتروفیل در بیماران بیماری crohn می شود.CRAD15 به طور خاصی در سلول های Paneth وسلول های درون ریز نشان داده شده است که در عمق اپیتلیوم ایلئوم روده کشف شده است.
جهش های CARD15با منطقه بندی ایلئوم بیماری crohn همراه هستند.سلول های پنهان Paneth پتپید های آنتی باکتریایی مانند دفاعی ها.
این پتپید ها قسمتی از سیستم سد غشاء مخاطی هستند وبرای باکتری های کشنده مهم وبا اهمیت تلقی می شوند.card15حالت دفاعی وکریپتودین را تحریک می کند ومی تواند باکتری های کشنده دورن سلولی را توسط تحریک ودفاع کریپتودین و دفاع باکتریسبدال تغییر دهد.
علاوه برآن،حالت پیش از حدCARD15 در کاهش سالمونلا بازمانده در سلئل های اپیتلیال روده نتیجه می شود.
نقص دفاع ودفاع که در بیماران بماریvrohn بیان شده،در بیمارانی با پلی مورفیم های card15بیشتر است روزانه نشان داده شده است که عامل تحریک ماکروفاژ گرانولوسیت منجر به بهبود نسبی بیماری در 40 درصد از بیماران خفیف تا وخیم بیماری crohn در آزمایش تصادفی بالینی می شود.GM-CSF موجب القاءباکتری های کشنده توسط ماکروفاز ها،مونوسیت ها وسلول های دندریت می شود.
بنابراین،جهش های CARD15 ونقش وکاربد سلول های Paneth ناقص ومعیوب می تواند به صورت بالقوه منجر به باکتری های کشنده معیوب شود.
پاکسازی نابسنده باکتری لومن سپس می تواند منجر به التهاب دائم وبیش ازحد پاسخ ایمنی پذیرنده با افزایش تولید سیتو کنیز های TH1شود.
سازگاری سیستم ایمنی:
؟
ایمنی از دودمان وخاندان لنفوئید که شامل لنفوسیت های TوB است به تحریک آنتی ژن در روش خاصی واکنش نشان میدهد.این ویژگی به سیستم ایمنی سازگار اجازه میدهد که به تنوع بیش ازحد آنتی ژن هایی که درلومن روده حضور دارند به شیوه خاصی پاسخ دهد.سلول های Tتنوع گسترده ای از آنتی ژن هایی را که توسط APC-sاز سیستم ایمنی ذاتی اهدا شده است واز منبع سلول گیرنده Tاستفاده میکند را شناسایی می کنند.
سلول گیرنده Tیا TCR همراه باآنتی ژن ها ساختار پیچیده ای را تشکیل می دهند که توسط فعل سازی آبشار (یک مجموعه پی در پی)بدست می آید،در تراوش سیتو کنیز های ملتهب به وسیله عامل موثر سلول های T،با الگوی متمایز ستیو کینبرای بیماری crohn وجراحت کولیت به نتیجه می رسد.
بیماری crohn:
الگوی غالب ستیوکین در بیماران بیماری crohn بعنوان پاسخ های TH1 طبقه بندی شده است .پاسخ های TH1 توسط افزایش گراوش اینترفرونY وعمدتا توسط تولید APCSطبقه بندی می شوند.در واقع ،سلول های Tمجزای غشاءمخاطی از بیماران بیماری crohn مقدار زیادی از IFN-Y را تولید می کنند.
سلول های Tبه عنوان عامل حیاتی در گسترش التهاب نشان داده شده است والگو های کولیت را زا لحتظ ژنتیکی طرح ریزی میکند.
این موضوع از موش های IL-2 وil-10 وtcr?b وTg?26 نشان داده شده است.
وانتقالی است از سلول های tبه ترکیب مادهای از موش های دارای نقص ایمنی.
کشف راهی برای THI7 مفهوم التهاب TH1را عوض می کند.IL-17 پاسخ های TH17 را تغییر می دهد ومنجر به التهاب واسطه های زیادی می شود،بیتر بطور چشمگیر آنهایی که در تکثیر ،مرحله بالغ شدن وفراخوانی نوتروفیل ها درگیر هستند.
تولید آنها توسط تراوش IL-6،TGF وil-23 ونیز سلول های ایمنی ذاتی همانند سلول های دندریت تحریک می شود.بنابر این،حالتIL-23 توسط سلول های دندریت ایلئوم وباکتری روده تحریک می شود.یطحIL-17وil-23 در بافت بیناری crohn به همراه چندین الگوی کولیت آزمایشی افزایش می یابد.
نقصIL-17 از ایجاد کولیت در موش های TNBSجلوگیری می کند.
مهم اینست که راه IL-12/IFN وراه IL-23/IL-17 همدیگر را سرکوب میکنند.
جراحت کولیت:
شرح پاسخ های سلول Tدر جراحت کولیت بیشتر TH2 را مورد بررسی قرار می دهد مانند تراوش پیچیده IL-4 ،IL-5ویاIL-13.
اگرچه سطح IL-5 IL-4 دریافت بیماران جراحت کولیت متغییر است.سلول های TH2 درفعالسازی سلول های Bدر مقایسه با سلول های TH1ا کمک بیشتری را فراهم می کنند.در واقع،جراحت کولیت با اتو آنتی بادی هایی مثل PANCA وضد پروتئین های عظلانی با گستره بیشتری همراه است تا در بیماری crohn.
تنها الگو های حیوانی کمی تقلیدی از ستیوکین TH2 است که در کولیت آزمایشی شرح داده شده است.
برای مثال اگر ازولون که موجب کولیت تجربی در موش ها می شود از IL-13ونیز توسط تولید سلول های کشنده طبیعی ناشی شدهاست.
دفع سلول هایNKوآنتی بادی های ضد IL-13 از رشد کولیت در این الگوجلوگیری می کنند.
تنها الگو های حیوانی کمی تقلیدی از ستیوکین TH2 است که در کولیت آزمایشی شرح داده شده است.
دفع سلول هایNKوآنتی بادی های ضد IL-13 از رشد کولیت در این الگوجلوگیری می کنند.
سلول های دارای یک هسته لومن از بیماران جراحت کولیت افزایش تراوش IL-13 را در مقایسه با مهارهای سلم نشان میدهد.وil-13 باعث تضعیف سد اپتیلیال توسط تحت تاثیر قرار دادن اپتیلیال وپیوند های محکم می شود.
برپایه این مشاهدات ،اصل موضوع اینست که جراحت کولیت از آتیپکال TH2مانند پاسخ میانجی که توس APCsسلول های NK را فعال می سازد تشکیل شده است به منظور تولید IL-13راه IL-13 می تواند به عنوان هدف نو برای درمان بیماران جراحت کولیت باشد.
سلول های نظارت کننده T: سلول های Tنقش نظارت را نیز بر عهده دارند .سلول های کنترل کننده T،هم-41وtgf-13 را که قادر به کنترل پاسخ های ملتهب هستند پنهان می کند،اهمیت این سیتو کنیزها در الگو های حیوانی نشان داده شده است:موش های TGF-Bدر طی 5هفته به دلیل التهاب تشدی چندین عضو (ارگان )از بین رفتند.
بنا براین،عدم حضور IL-10منجر به التهاب شدید رود در موش های IL-10 می شود.چندین زیرمجموعه سلول های Tدر نظارت پاسخ های ایمنی شرکت می کنند.
سلول های CD4TR و CD25 رادر سطح خودشان بیان می کنند وموجب پاسخ های TH3 توسط TGF-B پنهان می شود.
اگرچه TGF-B در مقدار زیادی ،در روده اظهار شده است،قادر به جلوگیری التهاب در بیشتر بیماران IBDنیست.بازدارنده درون سلولی TGF-Bبطور چشمگیری در بیماران IBD افزایش یافته است.
متوقف کردنSmaal7 در این بیماران تراوش سیتو کین ملتهب را مانع میشود.
وباعث کاهش فعال سازی NK-13 میشود.
مطالعات در الگو های حیوانی نقش نظارت سلول های CD4T را شناسایی می کند.
در بررسی های دقیق ،Powrie نشان داده است که ،انتقال کولیت می تواند توسط انتقال همزمان سلو لهای CD4 که سطح پایینی از CD45RB را از موش های عادی نشان می دهد جلوگیری شود.
همین اصل در موش های زوال عقلی نشان داده شده ،جایی که سلول های انتقالی Tسطح بالاییاز ایزو فرم CD45 را نشان می دهد.
مشخص کردنCD45RC،منجر به التهاب کرونیک در ارگانهای مختلف چندین سیستم می شود،در حالیکه شدت التهاب توسط التهاب همزمان سلول CD4 +CD45RC به شدت کاهش می بابد.رشد سلول TR توسط FOXp3 که بعنوان ژل کنترل کننده اصلی برای رشد سلول های نظارتی t است.تغییر کرده است.دومین مثال از زیر مجموعه سلول های نظارتی T،سلول های TR1 است که IL-10را پناهان می کند.
سلول های TR1 مانع کولیت در موش های SCID بعد از انتقال سلول های CD4+CD45RB می شوند ،که توسط تراوش IL-10تغییر می کند.
در الگوی آزمایشی ک.لیت،ارسال IL-10در محل التهاب کولیت آزمایشی را تضعیف می کند.
این موضوع،استفاده از IL-10که تولید Lactococus lactis می کند نشان داده شده انتقال IL-10که سلول های نظارتی Tرا در محل التهاب تولید می کند.AOCsهمچنین قادر به تشخیص فنوتیپ سلول های Tوپاسخ ایمنی آنها در الگوهای مختلف کولیت است.
عدم حضور سلول های Tدر این الگو از التهاب کرونیک روده جلوگیری می کند.انتخاب سلول های انتخاب شده Tمنجر به کولیت شدید در مدل برهنه موش های دارای ژن پیوندی HLA-B27می شود،اما در نه گیرنده های نوع طبعی .بررسی های بعدی نشان می دهد که سلول های تاثیر گذار Tبرای ایجاد وتولید کولیت لازم هستند.
سلول های B: اخیرا،نقش سلول های Bدر ساز وکار کو.لیت خیلی جزئی به نظر میرسید.اگرچه،گزارشات اخیر نشان می دهد که سلول های B فقط ناظر هستند،اما بطور فعالی درآغاز وتداوم بیماری شرکت می کنند.سلول های B وظایف ایمنی متعددی دارند،مانند تولید ایمونوگلوبین ها وسیتوکین ها،عرضه آنتی ژن ونقش نظارت سلول دندریت.
شبیه به تمایز بین التهاب وسلول های کنترل کننده T،سلول های Bنیز نقش مشخص ومجزایی دارند.
سلول های B برای رشد وگسترش اختلالات وبی نظمی چندین اتو ایمیون توسط تراوش آنتی بادی های خودی نیاز هستند.
در قیاس شخصی بنام ؟
نشان داده است که،IL-10 که سلول های B را توصیف می کندوCDId را بیان می کند،حفاظت کننده هستند.از آنجایی که سلول B در موش های ناقص مضاعف یا دوگانه کولیت بیشتری دارد.
تا در موش های ناقص 13TCR با سلول های کافی B.نقش سلول Bتوسط مشاهداتی که انتقال سلول های B را از IL-10موش های ناقص وگانه بر عهده دارد بیشتر نشان داده شده است.
که قادر به سرکوب التهاب کرونیک روده در سلول B موش های ناقص دوگانه نیست.
در الگوی دیگر التهاب کرونیک روده ،موش های دارای ژن پیوندی HLA-1327، سلول های Bتولید کننده اصلی IL-10 و TGF- Bهستند.
عبور ومرور سلول: سلو ل های ایمنی نظارت کننده وتاثیر گذار توسط مهاجرت از جریان خون از انوتلیوم به لومن.
مولکولهای چسبنهد در اندوتلیوم واقع شده است وتوسط جذب سلو لهای ایمنی در حال جریان عمل می کنند.
یک بار این سلول ها ی ایمنی به اندوتلیوم فعال ملحق می شوند،دومین وظیفه مولکول های چسبنده هدایت این سلول ها به اندوتلیوم است،تولید سلول های ایمنی فعال در محل التهاب.
برای مثال،بیان هریک از گروه گیرنده های هترودیمری در سطح سلول به سلول Tاجازه می دهد که به اندوتلیوم کلونیک وسیاهرگچه های کوچمک مویرگ پشتی روده بچسبد.این ساهرگچه ها بطور انتخاب شده ای سلول غشاءمخاطی ،مولکول چسبنده را بیان می کند که در طی التهاب وتحریک سلول های ایمنی مهاجر به محل التهاب کنترل می شوند.
مولکولهای چسبنده متعددی همانند CC15وccr2 وظایف مشابهی دارند.
نمونه های دیگر شامل سلول آندوی مولکول چسبنده 1وLCAM1 وآنتی ژن 4 خیلی جدید می باشد .
کنترل سیتوکین ها در طی التهاب،مثلTNF،IL-1Bو IL-6 به افزایش بان این مولکول های چسبنده غشاءمخاطی روده اجازه می دهند .سپس،جریان سلول هایی مثل نوتروفیل ها ومونوسیت ها قادر به ملحق شدن به رگ خونی ملتهب هستند .این پردازش توسط باکتری یاری رساننده پیروی می شود که موجب تراو محلی chomokin هاتوسط سلول های ایمنی ذاتی می شون .ونیز منجر به جذب وبه کارگیری لنفوسیست های Tمی شود .پردازش اخیر در درک به کارگیری سلول توسط مولکلول های چسبنده به تازگی شیوه درمان پیشرفته را در بیماران IBDتهیه کرده است.
آنتی بادی های مشتق شده از یک سلول منفرد به هریک از گروه گیرنده های هترودیمری که به هردو گیرنده متصل می شوند.از درمان بیماری crohnموثر است.
انسانی کردن آنتی بادی ضد گیرنده نیز می تواند بیماران جراحت کولیت را درمان کند.
متاسفانه،natalizumab با موراد متعددی از بگلول سفید چند کانونی هر یک از بیماری های دژنراتیو مغز وخیم همراهاست،مشاهداتی که شور وبر انگیختگی این شیوه جدید درمانی را می نشاند.
APOPtosis: APOPtosisیا سلول ترتیب داده شده ،مرگ ونابودی سلول های فعال Tسازوکار نظارتی دیگری برای مهار وکنترل سیستم ایمنی است.سلول های Tلومن از غشاء مخاطی طبیعی سطح بالایی از تغییرات سریع APOPtosis را نشان می دهد.
سلول های t در بیماران بیملری crohn درمقابلAPOPTOSIS مقام هستند که بطور بالقوه ای منجر به تعداد زیادی از سلول های فهال ،وتاثیر گذارTمی شوند.
درمان ضدIL-6منجر به APOPtsis وتضعیف کولینTNBS می شود.در واقع،شیوه های درمانی متعدد در بیکماری CROHN وجراحت کولیت باعث APOPtsis سلول های T ملتهب تاثیر گذار می شود، شامل کورتیکو استروئید،یک مشتق سولفو نامیدی ضد باکتری ،آزاتیوپرین،6آنالوگ پورین،ضدTNFوضد آنتی بادی های IL-12.
نتیجه گیری: پردازش های متعددی در دهه گذشته برای شرح وتوصیف سازوکارکرونیک روده ملتهب ساخته شده همانطور که در IBDدیده شه است.
تکنک های جدید واستفاده ازالگوهای حیوانی مطرح ،وسایلی را برای شناسایی جهش های ژنتیکی ،شناسایی نقش زیر مجموعه خاص از سلول های ایمنی در التهاب،وبرنامه ریزی کردن اجتماعی از ارگانیسم های ک.چک روده وپاسخ آنها به درمان را تهیه وفراهممی کند .اینفصل وضع جاری درک ما را از IBDخلاصه کرده است.
سازوکارهای توسعه یافته وناشناخته متعددی آغاز وتداوم بیماری crohn وجراحت کولیت را می تواند شرح وتوضیح دهد.
ترکیبی از ژنتیک،محیط،ایمونولوژیک وعواملی که به مطالعه میکرو ارگانیسم ها می پردازد روی این بیماری ها تاثیرمیگذارد.
عوامل درگیر متعددی نشان می دهد که IBD تشکیل شده از بیمارانی که عدم هماهنگی ویکنواختی در تقسیم راه نهایی متداول در رایج که منجر به ایمنی کرونیک وبه التهاب روده می شود.
ما به درک بهتری از راه های نهفته وزیر بنای مولکولی که منجر به بیماری می شود احتیاج داریم .این چنین دانشی به پزشکان اجازه می دهد تا بیماران را به گروه های فرعی بیماری قشر بندی کند که به درمان های هدف مند و معقول منجر می شود.