دانلود مقاله اصول پایه ایمنی شناسی در ارولوژی

سیستم ایمنی برای تداوم سلامتی و برای مبارزه با بیماریهای برخاسته از عوامل خارجی و داخلی ضروری است مکانیسم‌های مختلف ایمنی در اختلالات اورولوژیک دخیل هستند که شامل بوجود آمدن و پیشرفت کانسرهای اورولوژیک، عفونتهای سیستم ادراری.

رد اعضاء پیوندی، ترانسفوزیون محصولات خونی و ابنور مالیتی‌های دستگاه تولید مثل مذکر می‌باشند.

امروزه تقسیم بندیهای پاسخ ایمنی براساس جمعیتهای سلولی خاص، مواد مترشحه از آنها و ساختمان غشائی شان و مکانیسم‌های داخل سلولی آغاز کننده این پاسخ‌ها می‌باشد.

اطلاعات بدست آمده ناشی از پیشرفت سریع ایمونولوژی مولکولی شامل ابداع آنتی بادیهای مونوکلونال، تکنیکهای نوترکیبی ژنها و توانایی انتقال یا برداشت ژنها از حیوانات و همچنین کلون کردن جمعیتهای سلولی می‌باشد.

با این وجود پاسخ ایمنی با خصوصیات منحصر به فرد آن در کارائی و قابلیت انطباق آن در مقابل بسیاری از مهاجمین خارجی شناخته می‌شود این خصوصیات شامل 1- توانایی شناخت خودی از بیگانه 2- ویژگی3- خاطره 4- تقویت سریع می‌باشند.

ایمنی ذاتی و اکتسابی
آنچه را که ما بعنوان سیستم ایمنی می‌شناسیم شامل دو پاسخ بیولوژیک مجزا یعنی ایمنی ذاتی و ایمنی اکتسابی می‌شود.

پاسخ‌های ذاتی مربوط به ساختمان ذاتی سلول بوده و طی تماسهای مکرر با همان عامل مهاجم بوجود نمی آیند.

مکانیسم دفاع ذاتی شامل سدهای دفاعی غیراختصاصی علیه عوامل مهاجم است که عمدتاً بستگی به سدهای فیزیکی، سلولهای فاگوسیتی، سلولهای NK.

کمپلمان، پروتئینهای فاز حاد، لیزوزیم و اینترفرونها دارد.

خط اولیه دفاعی بدن شامل سدهای مکانیکی.

شیمیایی و بیولوژیک می‌شود که در خارج غشاء پایه پوست و غشاء مخاطی دستگاه تنفس و گوارشی و ادراری قرار دارند.

تاژکها و مژکها بعنوان فیلتری که میکروبها را به بیرون می‌رانند عمل می‌کنند.

پریستالتیسم‌های قوی و دوره ای دستگاه ادراری مانع صعود باکتریها به کلیه‌ها می‌شود.

پاسخ‌های اکتسابی خاص از تماس مکرر با یک عامل مهاجم ناشی شده و عمدتا توسط جمعیتهای لنفوسیتی که هر یک علیه عامل مهاجم خاص حساس شده اند بوجود می‌آیند.

بعلاوه تکثیر و گسترش کلونال جمعیتهای خاص لنفوسیتی بعد از تماس اولیه با یک مولکول خارجی روی داده و لنفوسیتها دارای خاطره شده و درتماس بعدی با همان مولکول بیگانه پاسخ شدیدتری نشان می‌دهند.

نقاط مختلف تداخلات عمل سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی اغلب منجر به پاسخی شدیدتر از مجموع عمل تک تک آنها می‌شود.

فاگوسیتوز
فاگوسیتوز یک پاسخ غیراختصاصی و ذاتی نونروفیلها و ماکروفاژهای در گردش است که فعالانه میکروبها را بلعیده و سموم میکروب کش ترشح می‌نمایند.

فاگوسیتها همچنین شامل سلولهای رتیکولواندوتلیال مثل سلولهای کوپفر در کبد و ماکروفاژهای آلوئولر می‌شود.

این پروسه توسط پروتئنهای سیستم کمپلمان (C3b) و ایمونوگلوبولینهایی که با میکروبها باند شده و بعنوان اپسونین عمل نموده و از طریق رسپتورهای سطحی خود به فاگوسیتها متصل می‌شوند، تقویت می‌گردد.

ماکروفاژها دارای پاهای کاذبی هستند که بطرف میکروبهای اپسونیزه دراز نموده و آنها را دربرگرفته و بشکل آلوئولهای فاگوسیتی درمیاورند که در نهایت بداخل خود رانده و با واکوئولهای لیزوزومی خود ادغام می‌نمایند که در اثر این عمل میکروبها یا اجزاء خارجی در اثر عمل آنزیمهای هضمی تخریب می‌شوند.

عمل کشتن سلولهای خارجی در فاگوسیتها توسط واسطه‌های اکسیژنی و پراکسید هیدروژن صورت می‌پذیرد.

کمپلمان
یک جزء اصلی ایمنی ذاتی بدن مجموعه پروتئینهای محلول (20 پروتئین) سیستم کمپلمان می‌باشد.

بمحض اینکه کمپلمان فعال شود مستقیماً موجب لیز باکتریها یا ویروسها می‌شوند.

همچنین بسیاری از اجزاء سیستم کمپلمان در تنظیم پاسخ ایمنی نقش مهمی دارند.

فعال شدن کمپلمان منجر به یک پدیده آبشاری می‌شود یعنی محصول یک واکنش بعنوان یک کاتالیزور محصول بعدی عمل می‌کند هر جزء در کمپلمان با حرف C و یک عدد نمایش داده می‌شود که ترتیب اعداد برحسب کشف اجزاء مورد نظر توسط محققین است و نه ترتیب عمل این اجزاء.

زیر مجموعه هر جزء کمپلمان با حروف a و b نمایش داده می‌شود.

مهم ترین جزء C3 است که دارای وزن مولکولی 195 KD می‌باشد.

هنگامی که سیستم کمپلمان با یک ماده هدف وارد واکنش می‌شود.

ابتدا C3 Convertase فعال می‌شود که C3 را به C3a و C3b تبدیل می‌کند.

C3b متصل به ماده هدف خود بعنوان جزئی از آنزیم مبدل C5 عمل می‌نماید.

ترکیب C5b با اجزاء C6-C9 موجب تشکیل کمپلکس مهاجم غشایی می‌شود که این کمپلکس نیز به نوبه خود با لیپید غشایی سلول هدف ادغام شده و موجب صدمه به غشاء سلول و نهایتاً خروج پتاسیم از سلول و ورود آب و نمک به آن می‌گردد (لیزهیپوتونیک سلول).

تمام C3b تولید شده بعنوان Convertase برای C5 عمل نمی نماید.

بعضی از آنها مستقیماً به غشاء سلول متصل و بعنوان اپسونین برای فاگوسیتها (مثل نوتروفیل‌ها و ماکروفاژها) که دارای سپتور اختصاصی برای C3b هستند عمل می‌کنند.

بعلاوه اجزاء C3a و C5a بعنوان یک آنافیلاتوکسین قوی عمل می‌کنند که موجب دگرانوله شدن ماست سلها و آزاد شدن هیستامین و نهایتاً افزایش نفوذ پذیری عروق و انقباض عضلات صاف می‌شوند.

جزء C5a نیز بعنوان یک فراخواننده شیمیایی برای نوتروفیلها و ماکروفاژها عمل می‌کند.

مواد متعددی می‌توانند موجب آغاز فعالیت سیستم کمپلمان شوند.

سیستم کمپلمان از دو مسیر فعال می‌شود.

مسیر کلاسیک مکانیسمی است که C3 را از طریق پروتئنهای سرمی C1 و C4 و C2 فعال می‌کند.

این پروسه وقتی که یک کمپلکس Ag-Ab اولین جزء یعنی C1b را فعال می‌کند آغاز شده و نهایتاً آبشار C1qrs,4,2,3,5,6,7,8,9 موجب لیز می‌گردد.

برای فیکساسیون کمپلمان یک IgM و یا چندین IgG مورد نیاز می‌باشد مسیر آلترنایتو غیر وابسته به آنتی بادی است و نیازی به C1 و C4 و C2 برای آغاز پروسه ندارد این مسیر وابسته به محصولات باکتریایی مثل آندوتوکسین و پلی ساکاریدهای میکروبی و یک گلوبولین سرمی بنام پروپردین که مستقیماً C3 را فعال می‌کند، می‌باشد.

یک C3 convertase آلترنایتو تشکیل و موجب آغاز سکانسی می‌گردد که نهایتاً منجربه لیز سلولی می‌شود.

سیستم کمپلمان با مهارکننده‌های آندوژن که میزبان را در مقابل فعال شدن‌های مکرر کمپلمان حفاظت می‌کنند تنظیم می‌شود.

این پروتئینهای تنظیمی کمپلمان مثل accelerating factor- cofactor prot., decay nembrane (MCP) و CD46 و CD56 گلیکوپروتئینهایی هستند که روی غشاء اریتروسیتها و پلاکتها و نوتروفیلها و برخی از سلولهای اپی تلیال مخاطی و اندوتلیال یافت می‌شوند.

این عوامل از طریق غیرفعال کردن C3/5 convertase عمل می‌نمایند.

جالب است بدانید که ژن انسانی فاکتور decay-accelerating به ژنوم خوک منتقل شده تا از رد پیوند زنوگرافت Pig-to-primate توسط سیستم کمپلمان جلوگیری شود.

بافتها و ارگانهای لنفوئیدی در حالیکه تداخل عمل‌های سیستم ایمنی اغلب بعنوان وقایع مستقلی تعریف می‌شوند ولی در موجود زنده این وقایع در داخل ساختمان ارگانیزه بافت لنفاوی بوقوع می‌پیوندد.

سلولهای بنیادی مغز استخوان بسمت سلولهای B و T (در ارگانهای لنفاوی اولیه) تمایز یافته و سپس در بافتهای لنفاوی ثانوی کلونیزه شده در این محلها پاسخ ایمنی ایجاد می‌شود.

ارگانهای اولیه لنفوئیدی شامل تیموس که مسئول انتخاب و آموزش T cell ومغز استخوان که مسئول آموزش B cellها است، می‌شود.

بافتهای لنفاوی ثانویه یامحیطی شمال طحال، لنف نودها و بافت مفروش کننده دستگاه گوارش، تنفسی و ادراری می‌شوند.

طحال خون را فیلتره می‌کند و غدد لنفاوی مسئولیت درناژ بافتهای بدن را بعهده دارند و بافتهای لنفاوی غیرکپسوله موجود در سطوح مخاطی می‌توانند IgA ترشح کنند.

بافتهای لنفاوی از طریق شبکه ای متشکل از عروق لنفاوی با هم مرتبط هستند.

این عروق لنفاتیک همه احشاء بدن را در ناژ نموده و از طریق Thoracic duct به گردش خون می‌پیوندند.

این ارتباط توسط جمعیتی از لنفوسیتهای در حال گردش که می‌توانند از خون به داخل طحال و غدد لنفاوی و بافتهای لنفاوی رفت و آمد کنند برقرار می‌شود.

این عبور و مرور لنفوسیتها بین بافتهای محیطی و غدد لنفاوی و جریان خون خاصیت منحصر بفردی است که موجب یک پاسخ ایمنی کامل می‌گردد.

سلولهای حساس به آنتی ژن توانایی هجوم به بافتهای محیطی برای فعال شدن اولیه را داشته و سلولهای memory (خاطره ای) نیز می‌توانند در این مکانها پخش شده و پاسخ‌های ایجاد شده را تقویت نمایند.

عبور و مرور سلولهای ایمنی سازماندهی شده و محدود بوده و جمعیت مشخصی به سمت مکانهای خاص هدایت می‌شوند.

برای مثال لنفوپلاستها و سلولهای خاطره ای مهاجرت بافتی محدود شده ای به مناطق خارج لنفی مثل پوست یا سطوح مخاطی دارند.

درحالیکه لنفوسیتها و نوتروفیلها و مونوسیتها در پاسخ به مدیاتورهای موضعی بسمت مناطق التهابی مهاجرت می‌کنند.

چنین جهت یابی سلولهای ایمنی را Homing می‌نامند که از تداخل عمل بین رسپتورهای خودی که لیگاندهای مکمل خود را در روی سلولهای اندوتلیال بافتهای اختصاصی پیدا می‌کنند.

ناشی می‌شود.

علاوه براین سلولها می‌توانند بطور مکانیکی از خون وارد غدد لنفاوی و طحال شوند (از طریق اندوتلیوم و نولهای Postcapillary).

در طحال لنفوسیتها از آرتریولها وارد مناطق لنفوئیدی (پولپ سفید) و سینوزوئیدهای منطقه ارتیروئید شده (پولپ قرمز) و توسط ورید طحال محل را ترک می‌کنند.

جمعیتهای سلولی پاسخ دهنده ایمنی مکانیسم‌های ایمنی بستگی به تداخل عمل بین جمعیتهای سلولی گوناگون که در هر لحظه در مرحله تمایزی خاصی هستند، دارد.

ایمنی به 2 پاسخ مجزا تقسیم بندی می‌گردد: 1- پاسخ ایمنی با واسطه سلولی که در اثر تماس سلول با سلول ایجاد می‌شود 2- پاسخ ایمنی هومرال که با تولید آنتی بادی ایجاد می‌شود.

در حقیقت در اغلب واکنشهای ایمنی هر دو نوع پاسخ سلولی ایجاد می‌شوند.

با وجود اینکه ستون اصلی پاسخ ایمنی بدن را سلولهای لنفوسیتی کوچک تشکیل می‌دهند ولی در عین حال برای یک پاسخ ایمنی کامل وجود چندین سلول دیگر (با منشاء مغز استخوان) نیز لازم می‌باشد.

ارتباط این سلولها با یکدیگر و محیط اطراف از طریق رسپتورهایشان که در سطوح آنها قرار دارد و همچنین با واسطه سیتوکینها (پپنیدهای کوچکی که بطور موضعی تولید می‌شوند) صورت می‌پذیرد.

رسپتورها معمولاً گلیکوپروتئینی بوده و بشکل زنجیره‌های منفرد یا دوگانه در سطح سلول قرار می‌گیرند (این زنجیره‌ها با نام یا مشخص می‌شوند).

وقتی گروه منفردی از سلولهای لنفوسیتی (مونوکلونال) با پلی پپتیدهای سطحی یکسانی واکنش نشان می‌دهند با عنوان CD و عدد خاصی نشان داده می‌شوند Cluster of Differentiatio)).

در حال حاضر 100 شماره برای کلوسیتها با CD‌های ویژه اختصاص داده شده است و در جدول 1-15 شایع ترین آنها که در ارتباط با پاسخ ایمنی هستند نشان داده شده اند یک رسپتور سطحی که با لیگاند خود باند شده باشد اغلب باعث وقایع داخل سلولی خاصی شده و منجر به تولید سیتوکین خاص، تولید و عرضه مارکرهای سطحی خاص و یا ورود به سیکل تکاملی و پرولیفراسیون سلولی می‌شود.

لنفوسیتها این سلولهای تک هسته ای محور اصلی سیستم ایمنی بدن بوده و برحسب قطر شان به کوچک، متوسط و بزرگ توصیف می‌شوند ( 4-15).

این سلولها بمحض فعال شدن می‌توانند به لنفوبلاستها که تا قطر دارند تبدیل شوند.

از نظر موفولوژیک این سلولها شبیه بهم به نظر می‌رسند ولی ممکن است اعمال مشخصی براساس رده سلولی و خصوصیات مارکرهای سطحی سلولی داشته باشند.

سلولهای لنفوسیتی در گردش یا از مغز استخوان و یا از تیموس و غدد لنفاوی یا طحال منشاء می‌گیرند.

در هر زمان حدود 70% لنفوسیتهای موجود در خون درحال گردش بوده از ارگانهای لنفاوی خارج و یا وارد آنها می‌شود.

30% باقیمانده سلولهای آن بالغ و جوان هستند که در فضای داخل عروقی باقی مانده و یا از بین می‌روند.

ذخیره لنفوسیتی در حال گردش در خون شامل سلولهای T (70-60%) سلولهای B (20-10%) و مابقی سلولهای NK و null cellها می‌شوند Null cellها لنفوسیتهایی هستند که هیچ مارکر مشخصی (CD یا Ig) برای B یا T بودن را عرضه نکرده و حدود 20-10% لنفوسیتهای در حال گردش را تشکیل می‌دهند.

اینها ممکن است سلولهای تمایز نیافته ای باشند که بعد از القاء مناسب تبدیل به سلولهای B یا T و یا تبدیل به لنفوسیتهای بزرگ گرانولر (از خانواده سلولهای NK) شوند.

لنفوسیتهای B: سلولهای B مسئول تولید آنتی بادیها یا Ig‌ها هستند.

وجه تسمیه این سلولها بخاطر بلوغ آنها در بافت لنفاوی hindgut که در پرندگان Bursa of Fabricius نامیده می‌شود.

میباشد.

در پستانداران مغز استخوان منشاء تولید و بلوغ سلولهای B می‌باشد.

سلولهای نابالغ B Igها را در داخل سیتوپلاسم و سلولهای B بالغ Igها را در سطح خود نشان می‌دهند.

به محض اتصال Ag ها به Igهای سطحی سلولهای B این سلولها تبدیل به پلاسماسل شده و آنتی بادیهای خاص تولید می‌کنند یعنی هر سلول B آنتی بادی ویژه ای تولید می‌کند که فقط اپی توپ آنتی‌ژنیک خاصی را شناسایی می‌کند سلولهای B همچنین رسیتورهای ویژه‌ای برای قسمت FC آنتی بادیها عرضه می‌کنند.

(FCR) که موجب تمرکز و تجمع کمپلسکهای Ag-Ab روی سطح سلولی خود می‌شوند.

بعلاوه سلولهای B رسپتورهای برای جزء سوم کمپلمان (C3R) عرضه می‌کنند.

پلاسماسل‌ها از سلولهای B بوجود می‌آیند و از نظر مرفولوژیک بزرگ و بیضی شکل با هسته خارج از مرکز و دارای قطر می‌باشند.

این سلولها کارخانه تولید آنتی بادی هستند ولی رسپتورهای کمپلمان یا آنتی بادیها را در سطح خود عرضه نمی کنند.

لنفوسیتهای T: سلولهای T از مغز استخوان نشأت گرفته و به تیموس یعنی جائیکه دوره بلوغ و تمایز خود را سپری می‌نمایند مهاجرت می‌کنند.

سلولهای T بالغ مسئول سیتوتوکسیسیتی با واسطه سلولی بوده و به سلولهای B مولد Igها و همچنین هیپرسنسیویتی تأخیری کمک نموده و نقش خاصی در تنظیم سیستم ایمنی دارند سلولهای بنیادی در ابتدا وارد کورتکس خارجی تیموس شده و طی مدتی که وارد مدولا می‌شوند مراحل بلوغ را می‌گذرانند.

طی این مهاجرت ژنهای مولد رسپتورهای سلولهای T فاقد CD4 و CD8 (double- Negative) تبدیل به سلول (double positive) شده و سپس تبدیل به (سلولهای سرکوب کننده یا سایتوکسیک) یا (سلولهای helper یا inducer) می‌گردد.

در عین حال هر دوی اینها مارکر CD3 را حفظ می‌کنند که کمپلکس انتقال سیگنال بوده و در ارتباط تنگاتنگ با TCR می‌باشد.

طی بلوغ سلول T در تیموس پروسه مهم و حیاتی Self- Recognition (خودشناسی) که درنتیجه تداخل عمل سلولهای T بالغ و اپی تلیوم کورتیکال اطراف آن رخ می‌دهد و منجربه حفظ گروه خاصی از سلولهای T می‌شود.

Negative Selection هنگامی رخ می‌دهد که تیموسیتهای کمپلکسهای سازگاری بافتی MHC را در روی سلولهای اپی تلیال تیموس با شدت و تمایل زیاد شناسایی می‌نمایند که این منجر به آپوپتوز یا حذف این کلون‌ها می‌شود.

اکثریت سلولهای تیموسیتی کورتیکال طی پروسه انتخاب (Selection) کشته می‌شوند که این منجربه جلوگیری از تشکیل سلولهای T اتوایمیون می‌گردد.

طی انتخاب مثبت (Positive Selection) تیموسیتهای ، MHC را با شدت و تمایل کمی شناسایی می‌کنند که این بنوبه خود آنها را از مرگ برنامه ریزی شده سلولی نجات می‌دهد.

در نتیجه جمعیت سلولی‌های T باقیمانده Self-MHC-Restricted و غیر حساس به آنتی ژنهای خودی بوده و در عین حال قادر به واکنش با آنتی ژنهای خارجی هستند.

سلولهایی که تیموس را ترک می‌کنند به بافتهای لنفوئیدی محیطی و مکانهای وابسته به سلول T در غدد لنفاوی و طحال و فولیکولهای لنفوئیدی مهاجرت می‌نمایند.

Natural Killer Cells: سلولهای NK لنفوسیتهای درشت و گرانوله ای هستند که می‌توانند سلولهای هسته دار مثل تومورها و سلولهای آلوده به ویروس را نابود کنند.

این سلولها جزء مهمی از ایمنی ذاتی بوده و نیازی به تماس قبلی با Ag یا شناسایی MHC ندارند.

NK‌ها فاکتورهای سیتوتوتوکسیکی مثل perforin و سرین پروتئازهایی مانند granzymes و TNF- ترشح می‌کنند.

NKها همچنین موجب آپوپتوز درسلولهای هدف خود می‌شوند.

بنظر می‌رسد اینترفرونها موجب تشدید اعمال NKها می‌شوند.

سلولهای NK همچنین در سیتوتوکسیسیتی با واسطه سلولی و وابسته به آنتی بادی (ADCC) نیز شرکت می‌کنند که این کار را توسط اتصال رسپتورهای FC (CD16) سلولهای NK به قسمت FC سلولهای پوشیده شده از آنتی بادیها انجام میدهد.

رده سلولی NK بطور کامل مشخص نشده است.

با این وجود این سلولها مارکرهایی مثل CD2 CD3 و CD8 را عرضه می‌نمایند که بطور طبیعی این مارکرها را در Cell-Tها می‌توان یافت این سلولها رسپتورهایی برای IL-2 دارند و به اینترلوکین2 خارجی پاسخ می‌دهند.

اگر چه ژنهای TCR آنها آرایش مجدد نیافته اند ولی بنحوی NK‌ها را می‌توان با T-Cell مرتبط دانست.

گرانولوسیت‌ها PMN‌ها دارای سلولهای ریشه ای مشترکی با دیگر سلولهای خونی می‌باشند و حدود 60% تا 75% گلبولهای سفید در گردش خون را تشکیل می‌دهند.

وجه تسمیه پلی مرفونوکلئرها بخاطر هسته چند لوبه آنها بوده و سیتوپلاسم آنها انباشته از گرانول می‌باشد.

گرانولها اغلب لیزوزمال بوده و حاوی آنزیمهای ضروری برای هضم میکرو ارگانیسم‌های بلع شده توسط خودشان هستند.

PMN‌ها براساس ظاهر گرانولهایشان به نوتروفیلها، ائوزینوفیلها یا بازوفیلها شناسایی شده و قطری حدود دارند.

PMN‌ها فاگوسیتیک بوده توسط عوامل کموتاکتیک مثل C5a به محلهای مورد نظر فرا خوانده می‌شوند.

گرانولهای ائوزینوفیلیک حاوی پپتیدهای کاتیونیکی هستند که برای محیط بافتی سمی محسوب می‌شوند.

تعداد ائوزینوفیلها طی واکنشهای آلرژیک و آلودگی‌های انگلی افزایش می‌یابد گرانولهای بازوفیلها با رنگهای بازی رنگ می‌گیرند و حاوی هپارین، هیستامین و پروتئازها هستند.

اتصال Agها به IgE سطحی بازوفیلها موجب دگرانوله شدن آنها و نهایتاً هیپرسنسیتیویتی فوری تیپ I می‌شوند.

بازوفیلهایی که بطور ثابت در بافتها حضور می‌یابند ماست سل نامیده می‌شوند.

مونوسیتها و ماکروفاژها: سلولهای فاگوسیتیک مونونوکلئر مشتق از مغز استخوان یک الی دو روز در خون گردش نموده سپس بداخل بافتها مهاجرت و در آنجا ساکن و بالغ شده و به ماکروفاژها تبدیل می‌گردند.

این سلولها اغلب مناطق دور عروق را اشغال نموده و درکبد بنام کوپفر خوانده می‌شوند.

در ریه‌ها ماکروماژهای آلوئولرو در بافت همبندی سلولهای هسیتوسیت و در مغز میکروگلیا و در کلیه‌ها سلولهای مزانژیال نامیده می‌شوند.

این سلولها نسبتاً بزرگ بوده و حاوی آنزیمهای هضمی و لیزوزمهای فراوان جهت فاگوسیتوز می‌باشند.

این سلولها رسپتورهای گوناگونی در سطح خود دارند که آنها را قادر به اتصال به کربوهیدراتها و مولکولهای پروتئینی مثل ایمونوگلوبولینها (رسپتور FC) و کمپلمان (CR1,3) می‌نماید.

فاگوسیتهای مونونوکلئر همچنین سیتوکینهای همچون TNF-و IL-1 و IL-6 و پروستاندینها و برخی پروتئینهای، کمپلمان را ترشح می‌کنند.

ماکروفاژهای فعال شده می‌توانند MHC کلاس I و II را در سطح خود عرضه کنند که این بنوبه خود نقش مهم آنها را در ارائه آنتی ژن آشکار می‌سازد.

سلولهای عرضه کننده Ag: سلولهای APC میتوانند آنتی ژنهای پروتئینی را به پپتیدها تبدیل نموده و آنها را درکنار MHC در سطح سلول عرضه نمایند یعنی جائیکه آنتی ژنهای مورد نظر با TCR‌های مناسب خود واکنش نشان می‌دهد.

ماکروفاژها و مونوسیتها و برخی سلولهای B، سلولهای لانگرهانس پوست، سلولهای dentritic reticulum و اندوتلیوم عروق می‌توانند عرضه کننده Agها باشند.

کارآمدترین آنها سلولهای دندریتیک هستند که از نظر ظاهری ستاره ای شکل بوده و سطح لایه ای تلیال مناطق Expose شده را می‌پوشانند.

این سلولها بمحض بلوغ به بافتهای محیطی مهاجرت نموده و Agها را گرفته و پردازش نموده و سپس به سلولهای T موجود در بافتهای لنفاوی عرضه می‌نمایند.

این سلولها پروتئینها را بلعیده و آنها را به پپتیدهای کوچکتر تبدیل می‌نمایند.

سپس پپتیدها به سطح رانده شده در شیارهایی در روی مولکولهای MHC آماده عرضه می‌شوند.

پپتیدهای عرضه شده توسط APC‌ها باید به مولکولهای MHC متصل شوند که این خود نشانگر اساس پاسخ ایمنی محدود به MHC می‌باشد.

سلولهای T فقط زمانی آنتی ژنها را شناسایی می‌کنند که Ag در مجاورت MHC کلاس II توسط سلولهای APC عرضه گردد.

برخی محققین سلولهای آغازگر پاسخ ایمنی مثل سلولهای دندریتیک و ماکروفاژها و برخی سلولهای B را APCهای حرفه ای تلقی می‌کنند.

سلولهای اندوتلیال عروق سلولهای آندوتلیال مفروش کننده عروق خونی فعال بوده و یکی از اجزاء حیاتی سیستم ایمنی محسوب می‌شوند این سلولها بمحض فعال شدن توسط Agها یا پروسه‌های التهابی (بواسطه IL-1 و TNF و...) شروع به پاسخدهی می‌نمایند که این پاسخ بصورت عرضه مولکولهای چسبنده، Selectinها و عوامل کموتاکتیک و مولکولهای MHC (که خود برای سازماندهی و فعال سازی سلولهای ایمنی لازم هستند) می‌باشد سلولهای آندوتلیال همچنین با چندین ماده واکنش نشان داده و می‌توانند ترکیب آنها را تغییر دهند فاکتورهای نفوذ پذیری عروق مثل سروتونین، هیستامین، کینین و لکوترینها می‌توانند فضاهای بین مویرگها و عروق ریز را افزایش داده و موجب خروج پروتئینها و سلولها از خون بداخل فضای خارج عروقی گردند.

آنتی بادیها اگر چه موضوع اصلی بحث ما در این فصل پیرامون ایمنی با واسطه سلولی می‌باشد ولی بطور خلاصه در مورد آنتی بادیها نیز بحث می‌نمائیم.

آنتی بادیها گلیکوپروتئینهایی هستند که توسط پلاسما اسل‌ها در پاسخ به تحریک با مواد ایمونوژن تولید می‌شوند.

نام دیگر آنها ایمونوگلوبولین است و حدود 2-1% پروتئینهای سرم را تشکیل می‌دهند.

اصطلاح آنتی ژن یعنی مولکولی که توانایی شناخته شدن توسط آنتی بادیها یا را داشته باشد.

مولکولهای ایمونوگلوبونیها شامل یک جفت زنجیره سنگین H یکسان و دو زنجیره سبک (L) که توسط باندهای دی سولفیدی بهم متصل هستند می‌شود.

پنج نوع آنتی بادی داریم که Isotype نامیده می‌شوند و براساس زنجیره سنگینشان به انواع IGM و IgG و IgA و IgD و IgE تقسیم بندی می‌شوند.

دو نوع زنجیره سبک بنامهای کاپا و لا مبدا داریم که در هر 5 نوع آنتی بادی وجود دارند اگر چه برای هر مولکول خاص فقط یکی از آنها حضور دارند.

ساختمان اولیه زنجیره ایمونوگلوبولینها شکل حرف Y و دارای منطقه ای بشکل لولا که غنی از پرولین بوده و توسط باندهای پل مانند دی سولفیدی و نیروهای غیرکوالانت پایدار شده است.

هم زنجیره H و هم زنجیره L درارای سکاسنهای آمینواسیدی ثابت در انتهای آمینی خود هستند.

اطلاعات زیادی پس از آزمایشات تجربی با استفاده از آنزیمهای پروتئولیتیک پاپائین و پپسین در مورد ساختمان Abها بدست آمده است.

آنتی بادیها پس از هضم توسط پا پایین بدو قسمت Fab (antibody- binding) و FC (قابل کریستالیزه شدن) تجزیه می‌شوند.

هر جزء‌ Fab یک منطقه اتصال آنتی بادی دارد.

قسمت FC جایگاه اتصال آنتی بادی ندارد اما مسئول فیکساسیون به کمپلمان و اتصال مولکولها به سطح سلول می‌باشد.

تجزیه Ig توسط پپسین Ig را به دو قسمت تجزیه می‌کند که یک قسمت شامل قطعه ای است که دارای ترمینالهای کربوکسی در انتهای باندهای دی سولفیدی می‌باشد (قسمت Fab2 که دارای 2 مکان برای اتصال به Ag می‌باشد) و قطعه دوم یک زنجیره سنگین بدون عملکرد است.

این تحقیقات موید این است که اتصال اختصاصی به Ag در قسمت بازوهای مولکول Y شکل و Ig رخ می‌دهد و اعمال غیراختصاصی هر آنتی بادی مربوط به قسمت Fc (زنجیره سنگین) می‌شود.

در یک مولکول IgG تیپیک یک زنجیره H دارای چهار domain و زنجیره L دارای دو domain است.

سه تا از domain‌های زنجیره H و یکی از domainهای زنجیره L دارای سکانس ثابت آمینواسیدی بوده و منطقه ثابت نامیده می‌شوند انتهای آمینی domain در زنجیره H و L حاوی سکانسهای منحصر به فرد برای هر مولکول بوده و منطقه متغیر نامیده می‌شود.

چند مکان در درون منطقه متغیر کاملاً اختصاصی بوده و مکانهای hypervariable نامیده می‌شوند.

این سکانسهای hypervariable هستند که موجب ویژگی و اختصاصیت هر آنتی بادی علیه Ag مربوط به خود می‌شوند.

سکانسهای مذکور در Igها که در تماس با Agها قرار می‌گیرند Paratope نامیده می‌شوند و قسمتی از Ag که در تماس با پاراتوپ قرار می‌گیرد Epitope نامیده می‌شود.

هم قسمتهای ثابت و هم متغیر ایمونوگلوبولینها توسط ژنهای خاصی کد می‌شوند.

اصطلاح Idiotype برای توصیف منطقه ویژه و انحصاری اتصال به Ag در Igها بکار می‌رود.

پاسخ آنتی بادی به یک آنتی ژن در محیط invivo پلی کلونال بوده و آنتی بادیهای زیادی جهت واکنش با Ag تولید می‌شوند.

هر آنتی بادی از کلون خاصی از پلاسما سل‌ها تولید شده و به این توپهای آنتی ژنی خاصی متصل می‌گردد.

آنتی بادیهای مونوکلونال از یک کلون سلولی منفرد ساخته می‌شوند.

کپی‌های یکسان تولید شده فقط حاوی یک نوع زنجیره H و یک نوع زنجیره L هستند.

این آنتی بادیها توسط سلولهای B طحالی ادغام شده با سلولهای میلومی پایدار جهت ایجاد یک hybridoma ساخته می‌شوند.

از پلی اتیلن گلیکول جهت تسهیل ادغام سلولی استفاده می‌شود.

سلولهای B مولد آنتی بادی موجب ویژگی و سلولهای myeloma موجب پایداری و جاودانگی هیبریدوما می‌شود و در نتیجه مقادیر زیادی آنتی بادیهای مونوکلونال تولید می‌گردد.

فعالیت سطح سلولی یک پاسخ هنگامی ایجاد میشود که یک Ag بطور فیزیکی وارد عمل با یک آنتی بادی درسطح سلولهای B یا گیرنده‌های سلول T در سطح سلول (TCR) می‌شوند.

در انسان یک پاسخ اولیه به Ag بیگانه با یک تاخیر 10-7 روزه آغاز می‌شود.

پاسخ ثانویه در برخورد مجدد با همان Ag هم سریع تر و هم شدیدتر خواهد بود.

مدت کوتاهی پس از تولد و قبل از برخورد با یک Ag خارجی تقریباً تمام سلولهای B و T اختصاصی در انسان بوجود می‌آیند.

حدوداً 157 تا 159 این توپ وجود دارد که توسط سلولهای T و B شناسایی می‌شوند در حالیکه در انسان فقط 159 تا 1515 لنفوسیت وجود دارد.

بنابراین فقط تعداد محدودی از سلولهای T مختص Ag باید با تعداد طبیعتاً کمی از سلولهای T و B وارد عمل شوند.

سیستم ایمنی این پاسخ پارادوکس را با گسترش و افزایش تعداد سلولهای T و B اختصاصی آنتی ژن جبران می‌نماید و بهمین خاطر است که برای ایجاد پاسخ اولیه یک دوره تاخیر وجود دارد.

گسترش کلونال سلولهای اختصاصی آنتی ژن موجب افزایش تعداد سلولها و احتمال برخورد با Ag مورد نظر و همچنین موجب کاهش دوره تاخیر در تماس مجدد با Ag می‌گردد.

بنابراین در پاسخ ثانویه شاهد کوتاه شدن دوره تاخیر و سریع و طولانی شدن پاسخ ایمنی هستیم که اینها خود مشخصه‌های اصلی خاطره ایمونولوژیک و ویژگی سیستم ایمنی هستند.

سطح سلولهای لنفوسیتی مکان اصلی برخورد و واکنش با Ag‌ها است.

جهت فهم بهتر نحوه واکنش Agها با سلولهای T و B باید قادر به فهم توپوگرافی سطح سلول باشیم که این شامل مارکرهای مهمی چون MHc ، TcR و ملکولهای B7 و CD28 و دیگر گلیکو پروتئنهای اختصاصی سلولهای T یا B مثل CD2، CD4 و CD8 و ملکولهای چسبنده داخلی سلولی (ICAM) می‌شوند.

بسیاری از مارکرهای سطحی و رسپتورهای سلول بشکل دایمی می‌باشند و از این بابت شبیه آنتی بادیها هستند.

این مارکرها دارای مکانهای ویژه ای با انتهای آمینی هستند که از سطح سلول خارج شده و با Agها در تماس قرارمی گیرند.

تغییر در سکانسها، آمینواسیدی این مناطق می‌تواند نوع و سایز آنتی ژنی که با این نقاط در تماس قرار می‌گیرد را تعیین کند این تغییر در سکانسها همچنین تمایل اتصال به Ag (الکتروستاتیک، هیدروژن، هیدروفوبیک و دیگر نیروهای داخل سلولی) را نیز دستخوش تغییر می‌کند.

MHC کمپلکس سازگاری بافتی اصلی: MHC شامل منطقه ای از ژنهای واقع در کروموزوم 6 انسان است که پروتئینهای دخیل در رد بافتهای پیوندی بین دو عضو از یک گونه را کد می‌کند.

از همه مهمتر پروتئنهای سطحی بعنوان مارکرهای شناسایی در روی سلولهای T ایفای نقش می‌نمایند مارکرهای سطحی MHC در انسان بنام HLA معروفند (human leukocyte Ag) زیرا اولین بار بر روی سلولهای گلبول سفید انسان شناسایی شدند.

دو تیپ اصلی HLA بنام Class I و II Class می‌باشند.

جالب است بدانید گروهی از محصولات پروتئینی هتروژن که شامل برخی پروتئینهای کمپلمان و TNF‌ها می‌شوند از طریق MHC کد شده و III Class نامیده می‌شوند در حقیقت تمام سلولهای هسته دار آنتی ژنهای کلاس I را عرضه می‌کنند در حالیکه آنتی ژنهای کلاس II بطور اولیه روی سلولهای B و مونوسیتها و ماکروفاژها و APC‌ها یافت می‌شوند بسیاری از سلولهای دیگر پس از فعال شدن می‌توانند آنتی ژنهای کلاس II را عرضه کنند (مثل سلولهای توبولر کلیه طی رد پیوند آلوگرافت).

اینترفرون پروتئینی است که موجب عرضه آنتی ژنهای کلاس II طی فعال شدن سلولهای مختلف می‌شود.

هر فرد دو آنتی ژن کلاس I و یک آنتی ژن کلاس II از هر یک از والدین خود به ارث می‌برد بنابراین شش HLA نوع بافتی هر فرد را تعیین می‌کند.

مولکولهای HLA پلی مرفیک هستند (براساس آللهای مختلف) و بیش از 150 نوع آنها شناسایی شده است بنابراین بسیار غیرمتحمل است دو نفر هر 6 آنتی ژن HLA را بطور یکسان داشته باشند.

مولکولهای کلاس I و II دایمر‌هایی هستند که دارای زنجیره‌های می‌باشند.

زنجیره کلاس I سه domain آمینواسیدی دارد و دارای یک زنجیره ثابت است که –miroglobulin نامیده می‌شود که در همه مولکولهای کلاس I یکسان بوده و وارد غشاء سلول نمی گردد.

مولکولهای کلاس II دارای دو domain در هر زنجیره هستند و هر دو زنجیره وارد غشاء سلول می‌شوند.

domainهای مولکولهای کلاس I و domain‌های مولکولهای کلاس II تشکیل یک شیار واحد می‌دهند که آنتی ژن را در برگرفته و برای عرضه Ag ضروری می‌باشد، آنالیز پپتیدهای شیار مولکولهای کلاس I مشخص نموده که این شیار 10-8 آمینواسید را در خود جای می‌دهد در حالیکه شیار مولکولهای کلاس II بزرگتر بوده و یک پپتید حاوی 28-12 آمینواسید را در خود جای میدهد domain میکروگلوبولین کلاس I و domainهای مولکولهای کلاس II نسبتاً ثابت بوده بنابراین گوناگونی و تنوع مولکولهای HLA مربوط به domainهایی است که شیار ذکر شده را مشخص می‌نمایند.

رسپتورهای سلول T مسئول اولین قدم در آغاز واکنش T-cell دربرخورد با Ag میباشد.

TCR حداقل از 7 ساب یونیت گیرنده تشکیل شده که محصول آن با شش ژن جداگانه کد شده که بطور منظم و دقیق در کنار هم قرار می‌گیرند.

از زنجیره‌های کلونوتیپک و تشکیل شده که مسئول اتصال Ag و همچنین همراه زنجیره‌های ثابت و می‌باشند.

انتهای سیتوپلاسمیک CD3 و دارای یک سکانس بسیار مهم امینو اسیدی هستند که بنام ITAM معروف است (Immuno recaptor thyrosin-based activation motif) ITAM دارای دو رزیدوی تیروزینی می‌باشد، زنجیره CD3 را بطور شایع مارکر pan-T cell می‌نامند و این مارکر روی همه سلولهای T وجود دارد.

دو نوع بنامهای TCR-1 و -2 وجود دارد.

TCR-1 از یک هترودایمر گاما- دلتا ساخته شده است و 5% T-cell‌های در حال گردش در خون در بالغین را تشکیل می‌دهد.

TCR-2 95% سلولهای T در حال گردش در خون راتشکیل می‌دهد و دارای یک هترودایمر آلفا- بتا می‌باشد.

هر یک از دو پلی پپتیدهای تشکیل دهنده هررسپتور دارای یک قسمت ثابت و یک قسمت متغیر است (شبیه Igها) شناسایی Agها در هترودایمر‌های متغیر آلفا- بتا روی می‌دهد(شبیه قسمت Fab در Igها) و کمپلکس CD3 نیز سیگنالهایی را به داخل سلول می‌فرستد.

عرضه آنتی ژن: یکی از خواص ضروری و حیاتی سیستم ایمنی اینست که توسط آنتی ژنهای خودی تحریک و فعال نمی‌شود همانطور که قبلاً ذکر شد طی پروسه انتخاب T-cellها در تیموس بسیاری از کلونهای آسیب رسان حذف می‌شوند و سلولهای T انتخاب می‌شوند که شناسایی Ag در آنها با MHC صورت می‌گیرد سلولهای T دارای TCR-2 که دارای زنجیره‌های آلفا و بتا هستند فقط زمانی واکنش نشان می‌دهند که سلولهای عرضه کننده Ag مولکولهای MHC یکسان را عرضه می‌کنند.

نوع پاسخ‌ها نیز توسط ویژگی آنتی ژن MHC روی سلولها APC کنترل می‌شود.

سلولهای T دارای که قرار است سیتوتوکسیک باشند نیاز به APC‌هایی دارند که آنتی ژن را در کنار MHC کلاس I عرضه می‌نمایند در حالیکه سلولهای نیاز به آنتی‌‌ژنی دارند که همراه با MHC کلاس II در روی سلولهای APC عرضه می‌شوند.

در این میان یک سیستم کنترل دیگر نیز وجود دارد.

آنتی ژن بایستی به قطعات کوچکتر تبدیل شده یعنی سکانسهای 20-8 آمینواسیدی بدین ترتیب می‌تواند دقیقاً در شیار بوجود آمده توسط domain‌های مولکولهای MHC کلاسهای I و II بنشیند در نتیجه سلولهای T باید هم MHC و هم پپتید مذکور را شناسایی نموده تا واکنش ایمنی آغاز گردد برای پردازش Ag (processing) تبدیل پروتئینهای خودی به کمپلکسهای MHC ضروری می‌باشد برای اینکار uptake توسط T-cell صورت گرفته سپس پروتئولیز و بسته بندی پپتیدها و انتقال آنها بشکل کمپلکس‌های MHC به سطح صورت می‌پذیرد.

معمولاً پپتیدهای همراه با MHC کلاس I مشتق از پروتئینهایی هستند که در داخل سلول (در ریبوزومهای سیتوزولی) سنتز می‌شوند.

(همانند محصولات انکوژنیک یا ویروسی).

پروتئینهای همراه با MHC کلاس II اغلب از مایع خارج سلولی مثل محصولات باکتریال و سموم منشاء گرفته و توسط اندوسیتوز (با واسطه رسپتور) جذب سلول می‌گردند.