مقاله واکسن‌ های نو ترکیب در درمان سرطان‌های معده‌ ای و روده‌ ای

واکسن‌های نو ترکیب در درمان سرطان‌ های معده‌ ای و روده‌ای

پیشرفت‌های بدست آمده از علوم ایدئولوژی و بیولوژی ملکولی در چند دهه گذشته، دانشمندان را خوش بین نموده است که سیاست‌های حاکم بر مقررات ایدئولوژی ممکن است در بیمارانی که مبتلا به امراض سرطانی باشند مفید واقع شوند. پیشرفت‌های کلیدی که در این زمینه سوی داده است عبارتند از: 1- شناسایی نقش بحرانی سلول antigen – presenting و درک بیشتر فرآیندهای کاری آنتی ژ‌ن‌ها و عملکرد هر یک از آنها شامل تعاملات ملکولی فیمابین ملکولهای HLA و اپیتوپ‌های آنتی ژنتیک در سلول antigen – processing و گیرنده‌های روی سلول T و 2- نقش ملکولهای Co stimulatory مانند B7.1 و LFA-3 , ICAM در برقراری و نگهداری یک پاسخ ایمن. بعلاوه، روش‌های جدید به ما این اجازه را می‌دهد تا فاکتورهای تعیین کننده آنتی ژنتیک و ایدئولوژیک بیش از پیش شناخته شوند. آنتی ژن Carcinoembryonic یا CEA در سرطان‌های معده‌ای روده‌ای، شش و سینه‌ها به وفور یافت می‌شوند. در تحقیقات کلینیکی دستورالعمل‌ها و پروتکل‌هایی تهیه شده است که بواسطه آن استفاده از ولکتورهای ویروسی می‌توان بیماران را نسبت به CEA بدون عوارضی چون پدیده خود ایمنی، مقاوم نمود. از طریق ترکیب ولکتورهای ویروس شامل ‌MUC -1 و یا CEA به اضافه ملکولهای Costimulatory در یک رژیم غذایی، ملاحظه خواهد شد که این مداخله‌ها نه تنها می‌تواند تغییری در عملکرد ایمنی بدن داشته باشد بلکه به طور بالقوه می‌تواند باعث بهبودی در بیماری که تحت مراقبت‌های بالینی قرار دارند نیز بشود. فاز III مطالعات جهت اجرای تست فرضیه در دست اقلام می‌باشد.

در اواخر قرن 19، ویلیام کولی در مرکز تحقیقات سرطان شناسی نیویورک گزارش حاکی از پیروی خود به خودی سرطان بدخیم و بدنبال آلودگی شدید باکتریایی ارایه نمود. اگر چه بعدها نیز اجرای مجدد این عمل از این طریق با موفقیت‌های محدودی نیز همراه بود. متعاقب آن توجه از عفونت‌های جزیی به آنتی ژن‌های خاص سلول‌های سرطانی شناخته شده از طریق این سیستم ایمنی بدن معطوف گشت.

برای مثال، در موشها، ایمنی و مصونیت به methylcholanthrene تحریک شده بدخیم می‌تواند از طریق تزریق سلول‌های خراب سرطانی حیوانات مشابه از نظر ژنتیکی حاصل گردد. این مشاهده نمایان می‌کند که سرطان نوع خاصی از آنتی ژن تحریک شده توسط موتاژن‌های مشترک می‌باشند. نتایج این مطالعات به همراه پیشرفت‌های ایمونولوژی، مفهوم پایش و مراقبت ایمنی را تداعی می‌کند. بدین معنی که افراد از یک تکثیر بدخیم سلولی از طریق شناسایی عوامل مادرزادی و سیستم ایمنی انطباقی بدن، مورد محافظت قرار گیرند. این مشاهدات بسیار مهیج و امیدوار کننده بودند چرا که بواسطه آن می‌توان سرطان را بهبود بخشید. اما متعاقب آن مطالعات بعدی و سپس مطالعات بالینی این نتایج را مردود نمود. برای مثال مفهوم پایش ایمنی زیر سوال رفت هنگامی  که athymic nucle موشها در نوع وحشی آنها انتشار پیدا نمود و بدین طریق نتایج آزمایشات کلینیکی اولیه را مخدوش نمود. مطالعات و تحقیقات بیشتر درک ما را بر این مطلب بیشتر نمود که تعاملات بین عناصر یک سیستم ایمنی و سلول‌های سرطانی می‌تواند ما را به پیدا نمودن واکسنی جهت درمان سرطان راهنمایی کند. لنفوسیت‌های cytotaxict می‌توانند سلول‌های سرطانی HLA را در محیط‌های آزمایشگاهی از بین ببرند. همچنین موفقیت تزریق لنفوسیت‌ دهنده در بیماران خونی بدخیم، مؤید این نکته است که درمان ازاین طریق می‌تواند یک ابزار مهم بالینی در بیمارانی که دارای سرطان‌های بدخیم هستند، قلمداد شود.

پیشرفت‌ها در واکسن‌ های درمان سرطان

این یک اعتقاد کلیدی در ایمنی شناسی سرطان است که سلول‌ های سرطانی آنتی ژن‌ ها را بیان می‌کنند و یگانگی و یکتایی این آنتی ژن‌ها باعث می‌شود تا ایشان به عنوان یک هدف بالقوه و مادرزادی یا عنصر مصون انطباقی مدنظر قرار گیرند. بنابراین نباید از این بابت شگفت زده شد که اشتباهات موجود در درمان‌های بالینی سرطان از طریق واکسن درمانی، عموما با اشتباهات موجود در تشخیص آنتی ژن‌ها توسط سیستم ایمنی بدن مرتبط باشند. در این خصوص محققان قادرند تا از طریق سیستم‌های ارزیابی حساس، وجود سلول‌های T را در مقابل آنتی‌ژن‌های مشترک سرطانی (TAAS) را تشریح نمایند. گیلبوآ آنتی ژن‌های TAA را که می‌توانند در مقابل سلول‌های سرطانی عمل نمایند را به دو گروه طبقه بندی کرده است: (1) مرتبط و خاص بیمار – تغییر در آنتی ژن‌های خودی و (2) مشترک – آنتی ژن‌های خودی بدون تغییر. آنتی ژن‌های خودی تغییر یافته، نتیجه ناپایداری ژنتیکی یک تومور بصورت انفرادی هستند و معمولا جزء پاتوفیزیولوژی تومور قلمداد می‌شوند. این آنتی ژن‌های خودی تغییر یافته از آنجا که می‌خواهند تا به صورت ایمونوژن‌های نیرومند باشند، شناسایی و ایزوله کردن تک تک آنها غیر عملی خواهد بود. اهمیت آنتی ژن‌های خودی در درمان بوسیله ایمونولوژی در سری آزمایشات آقای بون و همکاران مورد بررسی و استدلال قرار گرفته است. ایشان قادر بودند تا به راحتی خطوط سلول را از تراتوکارسینوما و لوئیس لانگ کار سینوما به موشهای سینژنیک منتقل نمایند. در این صورت در صورتیکه خط سلولی بدخیم ابتداً از طریق پرتودهی N-methyl-N’-nitro-nitrosoguanidine تغییر نماید، می‌تواند یک خط سلولی خاص تغییر یافته از آنتی ژن‌های خودی را که می‌تواند یک پاسخ ایمنی برای موش‌ها در برابر سلول‌های سرطانی باشد، تولید و ایجاد نمایند.

بر خلاف واکسن‌ها در برابر آنتی ژن‌‌های خصوصی، واکسن‌ها در برابر آنتی ژ‌ن‌های عمومی به عنوان محصولی در دسترس پتانسیل لازم جهت بهبود بیماران را دارند.

در بسیاری از موارد این آنتی ژن‌های عمومی با محصول ژن‌های نرمال بیان شده با سلول‌های سرطانی تطابق دارند. بنابراین بیماران می‌توانند انتظار داشته باشند که بسیاری از آنها را تحمل نمایند. سایر آنتی ژن‌های سرطانی عمومی، محصول ژن‌ جنینی که در بافت‌های دوره بزرگسالی یافت نمی‌شوند، و یا ملکول‌های مشترک زیان آور که تنها در سلول‌های سرطانی یافت می‌شوند هستند.

سرطانی oncofetal شاملsurvivin ها و OFA ها گزارش شده است. به علاوه گزارش‌های دیگر حاکی از شناسایی برخی از پروتئین‌های مشترک می‌باشد که نوع مشخصی از سلول‌های سرطانی بوده که بافت‌های نرمال وجود ندارند.

بهینه سازی تولید انتی بادی‌ها

فرآیند شناخت موثر آنتی ژن‌ها و تولید یک پاسخ ایمنی انطباقی بسیار پیچیده می‌باشد. آنتی ژن‌های سرطانی می‌بایست توسط سلول‌های phagocytic مانند سلول‌های dendritic ایجاد می‌گردند، سپس بصورت بخش‌های ایمونوژنیک با ابعاد تعریف شده به عمل آمده می‌شوند و با ملکول‌های MHC کلاس I برای معرفی به سلول‌های  T CD8 و کلاس II برای معرفی به سلولهای CD4 I ترکیب می‌گردند. این ترکیبات پیچیده سپس در سطح سلول‌های denritic آشکار می‌شوند. نام ملکول‌های MHC از تنش آنها در رد انتقال و جایگذاری در جای دیگر که توسط آنها انجام می‌شود، اقتباس شده است. در پاسخ به المان‌های متمایز آزاد شده توسط سلول‌های مخرب و فرآیند آسیب شناسی آن، سلول‌های dendritic به سلولهای بیان کننده آنتی ژن‌های نیرومند تفکیک می‌شوند و سپس به بافت‌های لنفوئیدی که حاوی سلولهای T می‌باشند منتقل می‌گردند.

سلول‌های T زمانی فعال می‌شوند که آنتی ژن‌های مخصوص سلول‌های T گیرنده به آنتی ژن‌های ترکیبی MHC که در سطح سلول بیان کننده آنتی ژن نمایان شده است، متصل می‌گردند. سلولهای T تنها به یک آنتی ژن ترکیبی MHC متصل می‌شوند اگر آنتی ژن ترکیبی توسط سلول T گیرنده شناخته شود. (آنتی ژن هم جنس) قابلیت یک آنتی ژن برای استخراج یک پاسخ ایمنی، تا اندازه‌ای تابع تعداد سلول‌های T واکنش پذیر هم جنس و اتصال و کشش بین سلول T علاقه مند و پاسخ ده و سلول بیان کننده آنتی ژن می‌باشد. به هر حال توان یک پاسخ ایمنی همچنین به سایر فاکتورهای نظیر تعاملات فیما بین MHC و ملکولهای CD8 , CD4 در سلول‌های T و ایجاد سیگنالهای تحریک کننده بین سلولهای عرضه کننده آنتی ژن‌ها و سلولهای T بستگی دارد. ملکول‌های تحریک شده که در سطح سلول‌های عرضه کننده آنتی ژن نمایان می‌گردند از طریق گیرند‌ه‌های متناظر در روی سلولT شناسایی می‌شوند. سلولهای سرطانی عموما فاقد ملکولهای تحریک شده هستند و بنابراین بسیار ضعیف به عنوان سلولهای عرضه کننده آنتی ژن عمل می‌نمایند. علاوه بر این هنگامی که آنتی ژن در غیاب ملکولهای تحریک شده عرضه می‌گردند، سلولهای T بی رمق و ناتوان می‌شوند که این موضوع می‌تواند به عنوان یک مکانیزم برای محافظت از سلولهای نرمال در مقابل یک پاسخ خود ایمنی بدن تلقی گردد. در بسیاری از تحققات گسترده انجام شده، تعاملات ملکولهای تحریک شده بین سلولهای عرضه کننده آنتی ژن (CD80) B7.1 و ملکول CD28 در روی سلولهای T می‌باشند.

برای نجات سلولهای T تکثیر آنها و تغییر شکل حافظه آنها تعاملات اضافی فیمابین ملکولهای تحریک شده الزامی است. برای مثال تعامل بین CD40 روی سلول عرضه کننده آنتی ژن فعال شده و CD40 لیگاند روی سلول T حائز اهمیت می‌باشد. بنابراین به منظور بهینه سازی تولید آنتی بادی‌ها، بدیهی است تولید کنندگان واکسن جهت درمان سرطان از روش‌های مشابه جهت رسیدن به بیشترین پاسخ مصونیت پذیری بدن از طریق عرضه آنتی ژن در زمینه ملکولهای تحریک شده، استفاده نمایند.

اهمیت سیگنالهای ملکول تحریک شده در نتایج مشاهدات آقای کولی بیش از یکصد سال پیش یافت می‌شوند. در این مشاهدات آمده است که پاسخ‌های ایمنی در مقابل آنتی ژن‌های ضعیف نیاز به سیگنالهای اضافی دیگر نیز دارد.

کمی کردن پاسخ‌های ایمنی در محیط‌های آزمایشگاهی

مادامیکه آزمایشات روی مدل‌های حیوانی و یا خطوط سلولی استاندارد شده صورت می‌پذیرد، به سختی بتوان پاسخ کمی بیماران را به این نوع درمان جدید مورد مطالعات قرار داد. هر چند در بیمار از لحاظ نوع، درجه و سطح سرطان یکی باشند اما قطعا  در حوزه‌های دیگری مانند سن، مدت بیماری، تولید آنتی بادی‌های سرطانی، وضعیت ژن مقاوم در برابر سرطان نوع HLA، عملکرد سلول dendritic تعداد و عملکرد سلولهای T, B پاسخ در مقابل شیمی درمانی و مانند اینها متفاوت خواهند بود. در نتیجه ایجاد روش‌های کمی جهت ارزیابی شدت، دامنه و دوام پاسخ‌های مصونیت پذیری بدان نسبت به واکسن‌های سرطان بسیار مهم می‌باشد. در بررسی‌های طبیعی بافت‌های زنده برای مدتی مقدور می‌باشد که می‌تواند شامل واکنش‌های پوستی در مقابل حساسیت‌های شدید، کاهش رنگ دانه‌های سلو‌ل‌های سرطانی پوست در مواجهه با واکسن سرطان پوست و کمیت لنفومیت‌ های سرطان باشد. بعلاوه امروزه تنوع در ابزار تحلیل آزمایشگاهی ایجاد شده است. این موضوع باعث شده است تا در حوزه استراتژی‌ های واکسن و در انتخاب استراتژی لازم جهت تحقیقات بالینی بهبودهای زیادی حاصل شود. سرانجام شاخص‌های تعریف شده از کارایی واکسن در محیط‌های آزمایشگاهی با پاسخ‌های بدست آمده در نتایج کلینیکی مرتبط بودند، می‌توانند در محیط‌های طبیعی و روی بدن انسان تست شوند. این تست‌ها در محیط‌های مصنوعی نیازمند آنزیم شبیه سازی شده ELISPOT برای اندازه گیری پاسخ آنتی ژن خاص سلول T اندازه گیری لیتومتریک درون سلولی تولید سیتوکین و تجزیه و تحلیل تترامر پپتید MHC می‌باشد.