انسان از دیرباز در تلاش دست یافتن به اسرار پدیده درد بوده است به این امید که با دانش این وقایع بتواند راهی برای تشکیل دردهای خویش بیابد.
از همین زمینه سعی شده است تهیه ترکیبات جدید مشتق شده از تباین با استفاده از روشهای منطقی طراحی دارد مورد بررسی قرار گیرد.
به امید آنکه روزی بتواند به شیوه نوینی برای تسکین درد دست یافت که دارای قدرت اثر اوییوئیدها بوده و لیکن بیمار ناچار به تحمل عوارض جانبی فراوان این داروها نباشد.
تعریف درد بشر از ابتدای خلقت و بدو تولد با مسئلهای بنام درد است به گریبان بوده است.
گویا زندگی و زیستن با درد کمین میباشد.
جدایی بین درد و حیات امکان پذیر نمیباشد.
بنابراین از همان اوایل خلقت در پی توصیف درد و یافتن درمان آن بوده است.
توصیفهای متعددی از طرف دانشمندان ارائه گردیده است.
از جمله معتقدند درد بشر یک احساس درونی میباشد.
اگرچه با پاسخهای فیزیولوژیک نظیر رملکس عصب کشیدن، تغییرات توده عروقی، فشار خون، تنفس و عرق کرده همراه میباشد.
(1) نقش اساسی درد هوشیار ساختن فرد نسبت به احتمال تخریب یک جزء از سیستم وی میباشد.
درد را به عنوان اساس ویژهای ناشی از یک محرک آسیبرسان توصیف کردهاند.
از این توصیف بشر جزء فیزیولوژیک درد مد نظر است در تعریف کلاسیک دیگری از درد آن را ملتزم روحی یک رفلکس حفاظتی بیان کردهاند.
بهرحال درد یکی از مکانیسمهای دفاعی بدن بوده و در بقاء موجودات با ارزش میباشد.(2) انواع درد درد به دو نوع عمده تقسیم میشود: درد حاد ( aeutepain) و درد مزمن ( chronic pain) مسیر و انتقال درد به دو صورت سریع آهسته میباشد.
درد سریع از مدت زمان از ثانیه پس از برخورد محرک حس میشود، در حالیکه درد آهسته دردی است که بعد از یک ثانیه و حتی بشر شروع شد.
و سپس به مدت چند ثانیه یافته ادامه مییابد.
(3) بدنبال صدمه بافتی و در محیط واکنش انتهایی حاصل از آن سیگنالهای محیطی ایجاد میشوند که هدایت را در گیرندههای حساس به درد تغییر میدهند.
به طوریکه این گیرندهها میتوانند توسط محرکهائی با شدت پایین نیز تحریک شوند.
به این پدیده حساس شدن محیطی گویند.
در این وضعیت درد در اثر تحریک گیرندههای حساس به آستانه تعریف بالا ایجاد شده وی عامل محرک میتواند ضعیف یا غیر آسیب رسان باشد.
در پدیده حساس شدت مرکزی پیام دردناک به نخاع وارد شده است ایجاد تغییرات وابسته به فعالیت در پاسخ دهی نرونهای موجود در شاخ خلفی میکند.
بدین معنی که این نرونها تولید پاسخهای غیر طبیعی و اغراق آمیزی در مقابل پیامهای معمولی میکند.
باید در نظر داشته باشیم که دو پدیده متفاوت در درد وجود دارند: 1 درد فیزیولوژیک 2 درد پاتولوژیک درد فیزیولوژیک دردی است که از شرایط عادی فقط از محرکهای آسیب رسان و مخرب که گیرندههای حس با آستانه تحریک بالا را فعال میکند، ایجاد میشود.
در حالیکه درد پاتولوژیک از حالتهای کلینیکی از محرکهای ضعیف یا غیر آسیب رسان ایجاد میشود.
درد فیزیولوژیک بسیار متمرکز و موضعی و در صورت عدم وجود آسیب بافتی، زود گذر است.
مکانیسمهای عصبی احساس درد الف گیرندههای درد: برخی از گیرندههای درد احتمالاً chemoreceptor میباشند زیرا تنوع گستردهای از ترکیبات شامل اتوکوئیدهائی چون برادی کینین ( bradykinin) و چندین پروستاگلاندین ( prostaglandins) میتوانند موجب ایجاد یک پاسخ دردناک شوند.
و لیکن اکثریت گیرندههای فیزیولوژیک درد را پایانههای عصبی برهنه تشکیل میدهند که فاقد ساختمان دقیق یک گیرنده میباشند و در تمام بافتهای بدن یافت میشوند.
گیرندههای درد برای آن اختصاصی بوده و درد حاصل تحریک بیش از حد انواع دیگر گیرندهها نیست.
اعصاب آوران اولیه فیبرهای نازک ( small – diameter) شامل فیبرهای c و a میباشند.
این فیبرهای عصبی در بافتهای محیطی به شاخههای کوچکتری تقسیم شده و هر کدام از این فیبرها میتوانند با انواع محرکهای مختلف از جمله مکانیکی، حرارتی و شیمیائی به شدت تحریک شوند.
میزان تحریک هر کدام از فیبرها را در انسان میتوان ثبت کرد و اگر این تحریک به اندازه کافی باشد میتواند احساس درد را ایجاد کند.
این اعصاب آوران به عنوان p olymodal nociceptors شناخته شدهاند و از گیرندههائی که به تحریکات با آستانه پایین مانند حرارت کم و نور، حساس هستند تفکیک میشوند.
اطلاعات درد از سطح پوست توسط فیبرهای گروه a ( فیبرهای نازک و میلیندار که با سرعت 10-30 m/sec ایمپالس عصبی را هدایت میکنند) و با گروه c ( فیبرهای بدون میلین که سرعت هدایتی آنها کمتر یا مساوی 2.5 m/sec است) انتقال مییابند.
تجربیات انسانی نشان داده است که فعالیت رشتههای عصبی a باعث بوجود آوردن درد سریع و حاد و رشته عصبی c ایجاد درد مزمن و آهسته میکند.
اجسام سلولی فیبرهای آوران ناقل درد در گانگلیونهای رشته عصبی خلفی نخاع قرار دارند و رشتههای عصبی آن از طریق رشتههای خلفی وارد نخاع شده و در ناحیه خاکستری شاخ خلفی پایان مییابند.
بسیاری از پایانههای عصبی آوران در نواحی سطحی نخاع پایان مییابند، فیبرهای c و برخی از رشتههای عصبی a در لامینای I و II با اجسام سلولی سینا پس میدهند، در حالیکه سایر رشتههای a به قسمتهای عمیقتر مثل لامینای V نفوذ میکنند.
اجسام سلولی که در لامینای I و V قرار دارند راههای اصلی نخاع به تالاموس را ایجاد میکنند. انشعابات فیبرهای a و c با سلولهای موجود در ( SG) Substantia gelatinosa سینا پس تشکیل میدهند.
فیبرهای c به سلولهای انتقالی یا ( TC) transmission cells انشعابی از رشتههای a نیز دریافت میکنند، ختم میشوند.
فیبرهای a باعث تحریک و فیبرهای c باعث مهار سلولهای موجود در SG میشوند.
اما هر دو این رشتهها باعث تحریک TC میشوند.
این تحریک میتواند توسط مهار پیش سینا پسی بوسیله رشتههائی که از SG میآیند، مهار شوند.
رشتههای منشعب از TC ایمپالسها را به تالاموس منتقل میکنند.
حساسیت سلولهای SGایمپالسهای دریافتی از رشتههای درجه اول A و C، توسط رشتههای پایین رو از مراکز بالاتر میشوند.
از تالاموس نورونهای درجه سوم، ایمپالسهای درد را به کورتکس مغز منتقل میکنند.
چون تحریک الکتریکی کورتکس در انسان هوشیار ایجاد احساس درد نمیکند و عکسالعمها نسبت به درد، در غیاب کورتکس مغز، همچنان باقی میماند بنابراین احتمالاً تالاموس بخش اصلی مسئول ایجاد حس درد است و قسمتهای میانی و بطنی آن در ایجاد بیدردی موثرند.
قسمتهای کورتکس مغز نیز در درک درد موثر میباشند.
ب Sate Tontrol در سال 1965 تئوری جدیدی تحت عنوان Gate Control برای درد پیشنهاد شد.
بر اساس این تئوری، ایمپالسهای ناشی از تحریک آسیب رسان توسط یک گروه از رشتههای عصبی، که فعالیت آنها توسط رشتههای عصبی دیگری که مسئول انتقال ایمپالسهای ناشی از محرکهای غیر دردناک هستند تقویت میشوند، منتقل میشوند.
این تقویت موجب میشود که شدت تحریکات به حد بحرانی برسد.
در این زمان اطلاعات مربوط به درد بصورت یک شبکه منتشر شده و درد حس میشود.
لامینای II یا ( SG) substantia gelatinosa مهمترین محل از نظر مکانیسم انتقال و کنترل درد میباشد.
این قسمت دارای سلولهائی میباشد که با سلولهای لامینای I و V شبکهای از اتصالات بسیار کوتاه تشکیل میدهند.
این سلولها احتمالاً نقش تنظیم کننده انتقال ایمپالس بین رشتههای عصبی آوران اولیه و نورونهای عصبی نخاعی – تالاموسی دارند.
برخی نورونهای SG بر روی اجسام سلولی راه نخاعی – تالاموسی اثر تحریکی پس سینا پسی اعمال میکنند.
در حالیکه نورونهای دیگر اثر مهاری پیش یا پس سینا پسی دارند.
نورونهای مهاری میتوانند به طور موثری انتقال درد را در اولین سینا پس این مسیر مختل کنند( تئوری G ate Control).
از آنجائیکه گروه قبلی میتوانند به طور موثر آستانه انتقال ایمپالس را از طریق اولین رله سیناپتیک کاهش دهند، ممکن است مسئول هیپرآلژزی ( hyperalgesia) مشخص ( افزایش حساسیت به درد) باشند که معمولاً همراه یک آسیب دردناک است.
بطور خلاصه سلولهای S G در واقع نقش تنظیم کننده در انتقال درد در مسیرهای اولیه و مسیرهای پایین رو دارند.
S G محل غنی از پپتیدها و گیرندههای اوپیوئیدی است، و احتمالاً محل اثر مهمی برای داروهای شبه مورفینی ( morphine – like) است ج کنترلهای مهاری پایین رو راههای پایین رو یکی از مکانیسمهای gating میباشند که انتقال ایمپالس را در شاخ خلفی کنترل میکنند.
قسمت کلیدی این سیستم پایین رو ناحیه خاکستری یا ( PAG) periaqueductal grey مغز میانی است.
این قسمت ناحیه کوچکی از ماده خاکستری است که کانال مرکزی را احاطه میکند.
با ایجاد تحریک در این قسمت میتوان بیدردی ایجاد نمود.
مسیر اصلی نورونی که بوسیله تحریک PAG فعال میشود، ناحیهای در بطن بصلالنخاع است که نزدیک خط میانی قرار دارد و به نام اجسام رافه یا ( NRM) nucleus raphe magnus است.
تحریک این ناحیه باعث مهار انتقال درد توسط راههای نخاعی – تالاموسی میگردد.
میتوان گفت که این مسیر در ایجاد بیدردی موثر است و در انتهای آن با آزاد سازی انکفالینها ( enkephalins) و سروتونین در ناحیه SG نخاع، باعث بیدردی میگردد.
راه پایینرو یکی از مهمترین راههای مهاری است که احتمالاً محل اثر داروهای ضد درد اوپیوئیدی است، خصوصاً PAG و SG دارای نرونهائی هستند که حاوی انکفالین میباشند به طوریکه نالوکسان که آنتاگونیست اوپیوئیدها است میتواند مانع ایجاد بیدردی ناشی از تحریک الکتریکی در این نواحی شود؛ این مسئله میتواند توجهی بر دخالت پپتیدهای اوپیوئیدی به عنوان ترانسمیتر در این سیستم باشد.
در عین حال سیستم نورآدرنرژیک نیز که راههای عصبی آن از l ocus coeruleus منشاء میگیرد اگر تنظیمی مشابهی دارد.
ناقلین فیبرهای آوران اولیه الف ناقلین شیمیائی در بیشتر موارد تحریک پایانه های درد در محیط، در واقع شیمیائی است.
آگاهی از خصوصیات مواد و مکانیسمهائی که به توسط آنها پایانههای عصبی حسی تحریک میشوند، میتواند راهی برای دسترسی به داروهای ضد درد باشد.
گروههای اصلی موادی که باعث تحریک پایانههای درد موجود در پوست میشوند عبارتند از: 1 نوروترانسمیترهای مختلف مانند سروتونین، هیستامین و استیل کولین که سروتونین قویترین آنها است.
2 کینینها که فعالترین آنها برادی کینین و کالیدین هستند.
برادی کینین در حال حاضر قویترین ماده ایجاد کننده درد شناخته شده است.
3 متابولیتهای مختلف و موادی که از سلولهای فعال آزاد میشوند مانند اسید لاکتیک، ATP و ADP و یون پتاسیم.
این مواد در ایجاد درد ایسکمیک بصورت واسطههای قوی عمل میکنند.
4 پروستاگلاندینها: این مواد اثر دردآور ترکیباتی چون سروتونین و برادی کینین را قویاً افزایش میدهند و لیکن خود به تنهائی ایجاد درد نمیکنند.
5 Capsaicin و مواد محرک وابسته به آن؛ این ماده در فلفل قرمز یافت میشود و ماده دردآور بسیار قوی است که اثر خود را از طریق آزاد کردن موادی نظیر هیستامین و S ubstance p از محل ذخیره اعمال میکند.
(SP) Substance p سینا پس بین نورونهای آوران اولیه و اعصاب نخاعی – تالاموسی محل کلیدی تنظیم کننده مسیر درد است.
ترانسمیترهای دخیل در این مسئله هنوز کاملاً تعیین نشدهاند.
بخوبی ثابت شده است که قسمت بزرگی از فیبرهای C ریشه خلفی حاوی S P میباشند که در انتهای این فیبرها در شاخ خلفی ( لامینای II و I) و محیط مستقر هستند.
عقیده بر این است که SP در پایانه اعصاب نخاع خلفی به عنوان یک ترانسمیتر عمل میکند.
از طرفی تجویز نخاعی S P گاهی باعث هیپرآلژزی و گاهی باعث بیدردی ( analgesia) میگردد؛ سینا پس بین نورونهای آوران اولیه و اعصاب نخاعی – تالاموسی محل کلیدی تنظیم کننده مسیر درد است.
از طرفی تجویز نخاعی S P گاهی باعث هیپرآلژزی و گاهی باعث بیدردی ( analgesia) میگردد؛ 1ـ2ـ4) داروهای موثر بر کنترل درد عوامل متعددی برای کنترل درد کاربرد دارند.
بعضی از این ترکیبات بطور موضعی و برخی بصورت مرکزی عمل میکنند.
ترکیبات ضد درد را معمولاً بر اساس قدرت ایجاد بیدردی و اختلاف در ایجاد وابستگی و تحمل، به دو دسته ضد دردهای مخدر و ضد دردهای غیر مخدر تقسیم میشوند.
از این عوامل میتوان به موارد ذیل اشاره کرد: 1ـ عوامل بیحس کننده موضعی: این عوامل هدایت عصبی را از طریق کانالهای سدیم در آکسون متوقف میکنند و ممکن است از حساس شدن نرونهای آوران در طناب نخاعی جلوگیری نمایند.
یک کاربرد کلینیکی از این فرضیه استفاده از بیحس کنندههای موضعی قبل از عمل جراحی به منظور کاهش درد در حین عمل میباشد.
درد ناشی از آسیب فیبرهای C، اغلب کیفیت سوزشی دارد.
Mexiletine hydrochloride یک بیحس کننده موضعی است و گاهی اوقات میتواند این درد را تسکین دهد.
امکان دارد که این دارو از طریق مهار پتانسیل عمل در طول آکسونهای آسیب دیده عمل کند.
از آنجائی که فیبرهای C بدون میلین هستند، بنابراین بدون حفاظ بوده و این امر آنها را به غلظتهای خونی Mexiletine حساس مینماید.
در حالی که انواع دیگر فیبرها میلینه هستند و کمتر تحت تاثیر قرار میگیرند.
2ـ کورتیکواستروئیدها: مکانیسمهای عملکرد کورتیکواستروئیدها در درمان درد ناشناخته است.
امکان دارد که این ترکیبات عمدتاً از طریق مهار اثرات هیستامین، سروتونین، برادی کینین و پروستاگلاندینها در درمان برخی حالات دردناک مفید واقع شوند.
بنابراین در موارد استفاده کلینیکی پیشنهاد میشود که این داروها سریعاً و به صورت تهاجمی به منظور پیشگیری از حساس شدن و به دنبال آن افزایش درد، بکار روند.
3ـ آنتاگونیستهای ماده پی: Capsaicin که یک آنتاگونیست ماده پی میباشد، به صورت موضعی برای درمان دردهای عصبی پس از هرپس ( Post herpetic neuralgia) بکار میرود و نیز در درمان نوروپاتیهای محیطی دردناک کاربرد دارد.
این ترکیب به جسم سلولی فیبرهای C انتقال پیدا کرده و در آن ناحیه سبب تخلیه میشود.
ماده پی به علت درد سوزشی ایجاد شده در هنگام استفاده از Capsaicin، انتقال اکسونی آهسته آن و نیاز به استفاده طولانی مدت و مداوم برای دستیابی اثر، استفاده از این ترکیب نتایج مطلوبی را به دنبال نداشته است.
عوامل متعددی نیز به صورت پیش سینا پسی عمل کرده و سبب مهار آزاد سازی ماده پی میشوند.
این عوامل شامل: اوپیوئیدها، آگونیستهای سروتونینی( که در درمان میگرن کاربرد دارند)، با کلوفن و کلونیدین( که در درمان نوروپاتیهای دردناک استفاده میشوند) میباشند.
4ـ ضدالتهابهای غیر استروئیدی ( NSAIDs): یکی از علل استفاده از این ترکیبات در درمان درد، قابلیت آنها در مهار پروستاگلاندینها که از عوامل حساس کننده راههای آوران حس درد هستند، میباشند.
مکانیسم عصبی مرکزی این داروها در کنترل درد از اثرات محیطی آنها اهمیت بیشتری دارد.
5ـ داروهای ضد تشنج: گاهی اوقات اعصاب محیطی نه تنها توسط یک عامل مخرب تحریک میشوند، بلکه در اثر این عامل دچار آسیب میگردند.
در برخی حالات حتی پس از برداشته شدن محرک مخرب، نرونهای حساس شده یا آسیب دیده و یا آکسونهای آنها ممکن است بطور غیر عادی دپلاریزه شده و ایمپالسهایی را به طرف مرکز بفرستند.
داروهای ضد تشنج نظیر کار با مازپین میتوانند این نرونهای حساس شده یا آسیب دیده را پایدار نمایند و به همین دلیل در سندرمهای درد ناشی از بیماری عصبی ( Neuropathic pain syndroms) نظیر Trigeminal neuralgia, Post herptic neuralgia استفاده میشوند.
6ـ ضد دردهای اوپیوئیدی: به خاطر توانایی در تسکین درد، مسکنها نقش مهمی در درمان پزشکی بازی میکنند، گرچه مسکنهای غیر اوپیوئیدی توانایی تسکین دردهای ملایم تا متوسط را دارند، تنها توسط داروهای اوپیوئیدی میتوان از دردهای شدید رهایی یافت.
متاسفانه تجویز مداوم ضد دردهای اوپیوئیدی میتواند ایجاد وابستگی و اعتیاد نماید و تاکنون هیچ اوپیوئیدی که کاملاً فاقد این اثر باشد سنتز نشده است.
ضد دردهای اوپیوئیدی معرفی ضد دردهای مخدر بخاطر توانائی در تسکین درد، مسکنها نقش مهمی در درمان پزشکی بازی میکنند.
گرچه مسکنهای غیر مخدر توانائی تسکین دردهای ملایم تا متوسط را دارند، تنها توسط داروهای مخدر میتوان از دردهای شدید رهایی یافت.
متاسفانه تجویز ضد دردهای مخدر میتواند ایجاد وابستگی و اعتیاد نماید و تاکنون هیچ مخدری که کاملاً فاقد این اثر باشد سنتز نشده است.
مورفین مورفین اولین ضد درد مخدری بود که بصورت تراپیوتیک مورد استفاده قرار گرفت.
منشاء طبیعی آن از گیاه خشخاش Papaver somniferum میباشد.
در اثر خراش پوست کپسول آن، شیره سفید رنگی خارج میشود که در مجاورت هوا قهوهای رنگ و سفت شده و تریاک نام دارد.
اوپیوم حاوی بیش از 20 نوع آلکالوئید متفاوت است.
مرفین توسط یک داروساز آلمانی به نام Serturner از اوپیوم جدا شد.
چون پس از مصرف این ماده حالت تخدیر همراه با رویاهای زیاد ایجاد میشود ماده بدست آمده را مورفین نامیدند که از ریشه Morpheous به معنی الهه خواب در زبان یونانی است.
امروزه لفظ اوپیوئیدی به هر مادهای اطلاق میشود که اثرات شبه مورفین را که توسط کسان نیز آنتاگونیزه میشوند، ایجاد کند.
این مواد شامل نوروپپتیدهای مختلف و آتنانوگهای صناعی است که ساختمان آنها ممکن است کاملاً با مورفین متفاوت باشد.
لفظ قدیمیتر اوپیات ( opiate) به مواد محدودتری اطلاق میشود که منظور داروهای شبه مورفین با ساختمان بسیار شبیه به آن است که بدین ترتیب پپتیدها و آنالوگهای صناعی در این گروه قرار نمیگیرند.
تریاک حاوی 2 دسته آلکالوئید میباشد که دارای خصوصیات فارماکولوژیک کاملاً متمایز از یکدیگر هستند.
از گروه فنانترین (phenanthrene) مورفین و یک ضد درد مخدر دیگر، کدئین مشتق میشوند.
دسته دوم آلکالوئیدهای حاصل از اوپیوم گروه benzylisoquinolone میباشد.
دو دارو از این گروه که از نظر پزشکی جالب توجه میباشند عبارتند از پاپاورین و نوسکاپین.
پاپاورین دارای اثر اسپاسمولیتیک یا شل کننده بر روی ماهیچه قلب و عضلات صاف است و به عنوان گشاد کننده عروق مورد استفاده قرار میگیرد.
تنها مصرف تراپیوتیک نوسکاپین به عنوان خلطآور میباشد.
تا به حال تنها ضد دردهای مخدر که فعالیت آگونیستی از خود نشان میدهند مورد استفاده قرار میگرفتهاند.
ولی اخیراً گروهی از ترکیبات که هنگام تجویز به تنهائی، عاری از هر گونه فعالیت آگونیستی میباشند و لیکن توانائی برگرداندن اثرات مخدرها را دارند سنتز شدهاند.
این گروه را آنتاگونیستهای خالص مخدری ( pure narcotic antagonists) نامیدهاند.
گروه سوم که مرسوم به ضد دردهای آگونیستی، آنتاگونیستی ( agonist – antagonist analgesics) هستند هنگام تجویز به تنهائی دارای برخی خواص مخدری بوده ولی میتوانند اثرات دیگر داروهای مخدر را نیز آنتاگونیزه نمایند.
توسعه هر چه بیشتر ترکیباتی میتواند امیدی برای جداکردن اثرات ضد دردی مواد مخدر از خصوصیات ایجاد وابستگی جسمانی آنها ارائه کند.
مواد شبه مورفینی در سیستم اعصاب مرکزی امروزه مشخص شده است که مواد شبه مورفینی پپتیدی در مغز و نخاع وجود دارند که از چندین اسید آمینه تشکیل شدهاند.
این پلیپپتیدها چند تا هستند و احتمالاً هر کدام کار مشخصی انجام میدهند.
این مواد در قسمتهای مختلف C NS پیدا شده و هر روز تعداد جدیدتری از آنها پیدا میشوند.
آنچه در حال حاضر به عنوان morphine – like یا endogenous opioid peptides در این سیستم وجود دارند و نقش هورمون یا نوروترانسمیتر را ایفاء میکنند عبارتند از: انکفالینها، اندورفینها و داینورفینها.
هر خانواده از پلی پپتیدها از پیش ساز مخصوص به خود مشتق میشود.
این پیش سازها امروزه تحت عناوین پروانکفالین ( یا پروانکفالین A)، پرواوپیوملانوکورتین ( POMC) و پروداینورفین ( یا پروانکفالین B) نامیده میشوند.
هر کدام از این پیشسازها دارای تعدادی پپتیدهای اوپیوئیدی و غیر اوپیوئیدی است که از لحاظ بیولوژیک فعالند و در خون و برخی بافتها ردیابی شدهاند.
حساسیت پپتیدها نسبت به عمل تخریبی پپتیداز، همچنین غیر اختصاصی بودنشان نسبت به انواع گیرندههای اوپیوئیدی منجر به سنتز آنالوگهای صناعی و پایداری شده است که بنظر میرسد ابزار تحقیقاتی قابل استفادهای برای بررسی عمل گیرندهها باشند.
گیرندههای اوپیوئیدی گیرندههای این سیستم شامل mu، kappa، deltaو sigma است.
2ـ5ـ گیرندههای اوپیوئیدی مطالعه بر روی اتصال لیگاندهای مختلف در مغز و سایر اندامها وجود چند رسپتور را که میتواند با داروهای اوپیوئیدی و پپتیدهای آندوژن تداخل عمل داشته باشد، پیشنهاد میکند.
اولین بار Martin و همکارانش در سال 1976 وجود بیش از یک نوع گیرنده را برای مرفین پیشنهاد کردند.
سه نوع گیرنده فرض شده عبارتند از: Mu مو، Kappa کاپا، Sigma سیگما.
مطالعات بیشتر در حیوانات وجود دو نوع رسپتور دیگر را بنامهای D elta دلتا و Epsilon اپسیلون را به اثبات رسانید.
علاوه بر این برای هر گیرنده امکان دارد چند زیر گروه نیز وجود داشته باشند.
دلایل معتبری وجود دارد که حداقل وجود سه نوع رسپتور و از هر دسته دو زیر گروه را در سیستم اعصاب مرکزی به اثبات میرساند.
نالوکسان یک آنتاگونیست با تاثیر مساوی بر روی انواع رسپتورهای اوپیوئیدی نیست، زیرا تمایلش برای گیرندههای مختلف متفاوت است.
(41,48) گیرنده مو تمایل مرفین جهت اتصال به رسپتور مو ده بار بیشتر از کاپا و دلتا میباشد.
اثرات بیدردی اوپیوئیدها ابتدا از طریق رسپتور مو و بیشتر از طریق نواحی فوق نخاعی اعمال میشود.
Sufentanil ماده آنالژزیک بسیار قوی است که تمایلش به رسپتور مو 200 بار قویتر از کاپا و دلتا است.
سایر اثراتی که به رسپتور مو نسبت داده میشود عبارتند از: دپرسیون تنفسی، میوزیس، کاهش حرکات دستگاه گوارش ( یبوست)، افوریا، هیپوترمی و ممانعت از سندرم قطع مصرف اوپیوئیدها.
وجود دو ساب تایپ برای رسپتور مو به اثبات رسیده است.
مو یک که بیدردی فوق نخاعی مربوط به آن است و مو دو که مسئول دپرسیون تنفس و کاهش فعالیت گوارش میباشد.
گیرنده کاپا مشتقات بنز و مورفانی پنتازوسین به طور انتخابی با رسپتور کاپا واکنش میدهند.
بطور کلی اگونیستهای این گیرنده تولید بیدردی میکنند که در حیوانات مقاوم به آگونیستهای رسپتور مو اثر آن کم نمیشود.
بنابراین اثرشان در نتیجه عملکرد اولیه آنها روی نخاع میباشد.
شدت دپرسیون تنفس و میوزیس در مقایسه با آگونیستهای مو کمتر است.
به جای افوری تولید دیسفوری و اثرات پسیکومیمتیک میکنند.
(41) و در حیوانات وابسته به مرفین، جایگزین مرفین نمیشوند و وابستگی فیزیکی و سندرم قطع دارویی کاملاً متفاوت از آگونیستهای مو ایجاد میکنند.
( 53) گیرنده دلتا به علت فقدان آگونیستهای انتخابی که بتوانند از سد خونی – مغزی عبور کنند، اثرات تحریک رسپتورهای دلتا در انسان زیاد مشخص نیست.
در حیوانات، آگونیستهای نسبتاً انتخابی رسپتور دلتا منجر به ایجاد بیدردی و اثرات تقویتی مثبت در محلهای فوق نخاعی ( Supraspinal) و بیدردی نسبت به محرکهای حرارتی در سطح نخاع میشوند.
(41) گیرنده سیگما بنزومورفینانها بخصوص پنتازوسین تولید اختلالات شبه روانی میکنند.
این اثرات بطور موثری بوسیله نالوکسان بلوک نمیشوند.
علیرغم فعالیت کاپا آگونیستی برجستهشان، پنتازوسین و ترکیبات وابسته، به دو محل مشخص در مغز متصل میگردند، یک محل بنام PCP که دارای تمایل بیشتری برای phencyclidine نسبت به بنزومورفینانها است و دارای اثر تنظیمی مهاری روی کانالهای کاتیونی با دریچه گلوتامات وان ـ متیل ـ د ـ آسپارتات میباشد.
محل دیگر سیگما نام دارد و در این محل تمایل PCP نسبت به بنزومورفینانها کاملتر است.
عمل رسپتور سیگما قابل توجه است زیرا نقش پر قدرتی در تولید اثرات پسیکومیمتیک غیر حساس نالوکسان در رابطه با بعضی از اوپیوئیدها دارد.
(41) اثر روی گیرنده سیگما همراه با کاهش پاسخ به تحریک نیست، لیکن باعث میدریازیس، تاکیکاردی، جنون، توهم، تحریک تنفس و دیسفوری میگردد.
(53) گیرنده اپسیلون در وازودفران Rat گیرنده دیگر اوپیوئیدی به نام اپسیلون برای اولین بار شناخته شده است.
در این محل تحریک الکتریکی بوسیله اندورفینها مهار میشود.
اعمال این بافت به وسیله مرفین مهار نمیگردد و به آنالوگهای پایدار انکفالین نیز مقاوم است.
نالوکسان روی این گیرنده دارای اثر کمی است.
(53) اثرات اوپیوئیدها روی سیستم ایمنی از طریق این گیرندهها اعمال میشود.
2ـ6ـ تقسیم بندی لوپیوئیدها بر اساس اثر بر رسپتورهای اوپیوئیدی 2ـ آنتاگونیستهای اوپیوئیدی یا ترکیباتی مثل نالوکسان که فاقد هر گونه اثر اگونیستی روی گیرندهها هستند.
3ـ اوپیوئیدهایی با عملکرد مخلوط: این دسته شامل آگونیست، آنتاگونیستها ( ترکیباتی مثل نالورفین یا پنتازوسین) هستند که روی بعضی گیرندهها اثر آگونیستی و روی برخی دیگر اثر آنتاگونیستی دارند.
اثرات این دارو به طور ضعیفی توسط نالوکسان آنتاگونیزه میشود.
4ـ7ـ تحمل و وابستگی نسبت به اوپیوئیدها تحمل دارویی ( Drug tolerance) عبارت است از کاهش پاسخ دهی به اثر فارماکولوژیکی دارو در نتیجه تماس قبلی با دارو یا داروهای وابسته میباشد.
تحمل میتواند به سرعت ایجاد شود که گاهی به این نوع تحمل تاکیفیلاکسی ( Tachy phylaxis) و یا تحمل حاد (Acute tolreance) میگویند.
از خصوصیات بسیار مهم داروهای اوپیوئیدی تحمل متقابل (cross-tolerance) میباشد به این معنی که مثل فردی که نسبت به مرفین تحمل پیدا میکند نسبت به سایر آگونیستهای اوپیوئیدی نیز تحمل پیدا کرده است.
وابستگی دارویی از نوع اوپیوئیدی خود را به صورت تحمل (Tolerance) ، یک سندرم خاص محرومیت (Abstinence syndrom) یا سندرم قطع دارو (Withdrawal syndrom) و یک وابستگی روانی (Psychological dependence) یا اشتیاق برای مصرف آن نشان میدهد.
تظاهرات سندرم محرومیت بستگی به نوع داروی ایجاد کننده وابستگی و نیز گونه یا نوع ارگانیسم دارد.
علائم سندرم قطع دارو یا سندرم محرومیت در انسان عبارتند از: آب ریزش از بینی، اشک ریزش، خمیازه کشیدن، لرز، سیخ شدن موها، هیپرونتیلاسیون، افزایش درجه حرارت، گشادی مردمکها، دردهای عضلاتی، تهوع، اسهال، اضطراب و رفتار خصمانه است.
معمولاً تحمل بیشتر نسبت به آثار ضد درد، تضعیف کننده تنفس و نشئگی این داروها ایجاد میشود.
همچنین نسبت به آثار آنتی دیورتیک، تهوع زایی و افت فشار خون نیز تحمل ایجاد میشود ولی در مورد آثار تشنج زایی، تنگ کننده مردمک و یبوست زایی این داروها تحمل بوجود نمیآید.
واضح است که برای تحمل ایجاد شده توسط اوپیوئیدها نمیتوان فقط یک مکانیسم خاص را ذکر نمود، بلکه چندین مکانیسم در این عمل دخالت دارند.
بطور کلی عواملی نظیر تغییر در کیفیت و کمیت یک آنزیم، ذخیره و آزاد شدن یک ناقل عصبی، تولید یا آزاد سازی یک هورمون یا تعدادی از اعمال بیولوژیک نظیر بیوسنتز ترکیب شیمیایی میتواند علتهای ایجاد تحمل توسط یک دارو باشد.
(15) 2ـ8ـ واسطههای سلولی دخیل در اثرات ترکیبات و پپتیدهای اوپیوئیدی اتصال ترکیبات و پپتیدهای اوپیوئیدی به رسپتورهای مرفینی باعث آغاز روند پیچیدهای در سطح سلول میشوند، که در کل منجر به مهار دپلاریزاسیون و جلوگیری از آزاد شدن نوروترانسمیتر از آن میگردد.
برخلاف انتقال عصبی ـ عضلاتی که صرفاً از طریق جفت شدن استیل کولین ـ کانال یونی صورت میگیرد، سیگنالهای ایجاد شده توسط ترکیبات اوپیوئیدی از طریق دخالت چندین عامل ثانویه مختلف و اثرات متقابل پیچیده آنها اعمال میگردد که عبارتند از: 1ـ کلسیم و کالمودولین که یک پروتئین داخل سلولی تنظیم کننده کلسیم است.
2ـ کانالهای یونی پتاسیم 3ـ آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) 4ـ واکنشهای متقابل کلسیم با آدنیل سیکلاز و گوانیل سیکلاز 5ـ پروتئین کینازها 6ـ فسفولیپیدها مدارک فراوانی بر اهمیت کلسیم بعنوان مهمترن واسطه ثانویه در اثرات مرفینی ارائه گردیده است.
این مسئله مشخص میباشد که یک رابطه معکوس بین عملکرد آن و فعالیت اوپیوئید وجود دارد.
بعنوان مثال تزریق داخل بطنی یون کلسیم باعث از بین رفتن اثر آنالژزیک مرفین شده است.
کلسیم داخل سلولی چه به تنهایی و چه پس از اتصال به کالمودولین در فرایندهای مهم سلولی از قبیل آزاد شدن نوروترانسمیترها یا تولید پتانسیل عمل دخالت میکند.
از سوی دیگر ترکیبات اوپیوئیدی نه تنها بر روی جریان کلسیم به داخل سلول بلکه بر نتایج این جریان نیز اثر میگذارند.
تصور میشود ترکیبات اوپیوئیدی از جریان کلسیم به درون پایانههای عصبی در پی دپلاریزاسیون جلوگیری کرده و از این طریق موجب کاهش در ترشح نوروترانسمیترها میگردند.
مدارک فراوانی مبنی بر اثر مهاری ترکیبات اوپیوئیدی در برداشت کلسیم به درون ترمینالهای عصبی در دست است.
این اثر محدود به سیناپتوزوم، وابسته به دوز، s tereospecific و قابل برگشت توسط نالوکسان میباشد، لذا با دخالت رسپتور مرفینی اعمال میشود.
مکانیسم دیگر دخالت یون کلسیم در اثرات مرفینی بصورت غیر مستقیم و از طریق ایجاد هیپرپلاریزاسیون در نورون میباشد، که باعث کاهش حساسیت نورون به پتانسیل عمل و لذا ممانعت از آزاد شدن نوروترانسمیتر میگردد.
در توضیح مکانیسم اول تصور میشود، غلظت پایین یون کلسیم با تداخل در کوپل Excritation – releas موجب کاهش مقدار نوروترانسمیتر آزاد شده در ازای هر پتانسیل عمل میشود.
مرفین تعداد این پتانسیلها را بدون آنکه کاهش در مقدار ترانسمیتر آزاد شده در ازای هر پتانسیل عمل ایجاد کند را نیز تقلیل میدهد.
در تائید نکات فوق مشاهده شده است که بلوک کنندههای کانال کلسیم میتوانند به صورت In vitro موجب تقویت اثر آنالژزیک مرفینی ناشی از تجویز دارو یا استرسهای محیطی و همچنین فرو نشاندن علائم محرومیت از مرفین شوند.
در مورد آگونیستهای کاپا این اثر احتمالاً از طریق اتصال مستقیم ترکیبات مرفینی به خود کانال کلسیم اعمال میشود، در حالیکه آگونیستهای و دارای یک اثر افزایشی اولیه بر هدایت یونی پتاسیم میباشند، که از این طریق مدت پتانسیل عمل را کوتاه نموده و لذا به صورت ثانویه موجب کاهش هدایت یونی کلسیم میشوند.
بطور کلی بنظر میرسد کانالهای پتاسیم جفت شده با رسپتورهای و با یکدیگر و نیز با کانالهای پتاسیمی که با رسپتورهای استیل کولین، نوراپی نفرین، دوپامین، آدنوزین و سوماتوستاتین جفت میشوند، مشابه باشند.(8) ارتباط فونکسیونل رسپتور مرفینی و پتاسیم ظاهراً از طریق یک نوکلئوپروتئین گوانینی صورت میگیرد و پروتئینهای G یکی از واسطههای ثانویه سلولی مهم میباشند، که در اعمال اثرات مرفینی و سایر اثرات نوروترانسمیتری نقش مهمی بر عهده دارند.
این پروتئینها از یکسو با کانالهای یونی ارتباط داشته و از سویی دیگر از طریق اتصال با واحد کاتالیتیک آنزیم آدنیلیل سیکلاز (AC) و تنظیم فعالیت آن باعث افزایش یا کاهش فعالیت cAMP در سلول میگردند.
از آنجا که شکل فعال آذنیلیل سیکلاز با GDP جفت میشود، هر یک از پروتئینهای G در واقع یک GTPase میباشد.
مرفین باعث کاهش تولید استیل کولین از رشتههای پاراسمپاتیک در روده میگردد.
همچنین ترکیبات مرفینی مانند بسیاری دیگر از داروها و نوروترانسمیترها فعالیت A .Ch.
مغز را تحت تنظیم خود دارند.
مرفین برخی گیرندههای سروتونینی از جمله رسپتورهای موجود در گانگلیونهای میانتریک در گربه و ایلئوم خوکچه هندی را بلوک میکند.
این داروها همچنین باعث کاهش آزاد سازی نورآدرنالین از اعصاب سمپاتیک که به پلک چشم گربه میروند، میگردد.
اما هیچگونه اثری بر روی اعصاب نورآدرنرژیک به قلب ندارد.
مدارکی وجود دارد مبنی بر اینکه مرفین و داروهای وابسته به آن در نورونهای مرکزی با سیستم آدنیلات سیکلاز ـ آدنوزین مونوفسفات حلقوی تداخل میکنند.
پروستاگلاندینهای گروه E باعث تحریک سیستم آدنیلات سیکلاز در نورونهای مرکزی میگردند و در نتیجه غلظت داخلی سلولی cAMP را بالا میبرند.
مرفین و ضد دردهای وابسته به آن سنتز cAMP القاء شده توسط پروستاگلاندینها را مهار میکنند و این داروها همزمان غلظت cGMP را در نورونهای مرکزی بالا میبرند.
(8) 1ـ5) گیرندههای اوپیوئیدی شواهد زیادی برای گیرندههای متعدد برای پپتیدهای اوپیوئیدی وجود دارد.
وجود گیرندههای متعدد اوپیوئیدی، اولین بار توسط Martin در سال 1976 مطرح گردید.
ارائه نمودن این فرضیه به دلیل مطالعه آثار ناشی از مرفین و بنزومورفان بر روی سگهای نخاعی شده بود.
در آغاز احتمال وجود سه نوع گیرنده مو، کاپا، سیگما داده شد.
گیرندههای مو که مرفین آگونیست اختصاصی آن میباشد، و مسئول ایجاد پاسخهای متعدد و متفاوت حاصل از اوپیوئیدها میباشند، مرفین باعث برادیکاردی، میوزیس و عدم تحریک پذیری محیطی میشود.
آگونیستهای گیرندههای مو اثراتی مشابه مرفین نظیر: تولرانس و وابستگی ایجاد میکنند و میتوانند در وابستگی ناشی از مرفین در حیوانات جایگزین آن شوند.
کتوسیکلازوسین (Ketocyclazocine) و اتیل کتوسیکلازوسین (Ethyl ketocyclazocin) به عنوان آگونیستهای کاپا میباشند.
آگونیستهای گیرنده کاپا منجر به تسکین میشوند.
این داروها پاسخ به تحریکات اوپیوئیدها را کاهش میدهند، بر روی پاسخهایی نظیر بیدردی و پاسخهای نخاعی نسبت به پاسخهای فوق نخاعی بیشتر موثرند.
اینها جایگزین مرفین در حیوانات وابسته ( معتاد) نمیشوند.
منجر به وابستگی جسمی و سندرم قطع شده که کاملاً متفاوت از آگونیستهای گیرنده مو میباشند.
اثر بر روی گیرنده سیگما همراه با کاهش پاسخ به تحریک درد نمیباشد ولی با آثاری نظیر میدریاز، تاکیکاردی و جنون در ارتباط است.
این گیرنده با فعالیتهای سایکو موتوری بسیاری از مشتقات اوپیوئیدی درگیر میشود.
آگونیست اختصاصی گیرندههای سیگماN - ally-norcyclazocine(SKF-10047) میباشد.
با استفاده از تجربیات مارتین امکان طبقهبندی به واسطه فعالیتهای آنها بر روی گیرندههای کاپا و مو به عنوان مثال پنتازوسین یک آنتاگونیست ضعیف گیرندههای مو و یک آگونیست قوی گیرندههای کاپا میباشد نالوکسان آنتاگونیست هر دو نوع گیرنده میباشد ولی تمایل آن به گیرندههای مو بیشتر میباشد اگر نظریه مبنی بر وجود این دو گیرنده که درگیر در بیدردی اوپیوئیدی میشوند، درست باشد، آنوقت میتوان دو نوع بیدردی موافق با خواص آنتاگونیستی مرفین در نظر گرفت دارویی که به عنوان یک آگونیست نسبی ( agonists partial) گیرندههای مو است، بوپیروپیون میباشد که به نظر مارتین در این دسته قرار میگیرد.
دومین نمونه دیگر این طبقه بندی که آثار بیدردی را به واسطه درگیری با گیرندههای کاپا ایجاد میکند، ولی آنتاگونیست گیرندههای مو میباشدپنتازوسین میباشد.