دانلود مقاله اشکال دارویی پیوسته رهش

پیشگفتار وجود غلظت خونی معین و ثابت دارو در طول دوره درمان در بسیاری از بیماریها ضروی به نظر می رسد.

برای دستیابی به سطح خونی مؤثر یک دارو ،‌بیمار ناگزیر به مصرف دوزهای مکرر دارو می باشد و این مسأله در مورد بیماریهایی که دوره درمانی آنها طولانی و یا مادام العمر می باشد باعث عدم پذیرش بیمار و سرپیچی وی از مصرف صحیح و به موقع دارو همچنین بروز عوارض جانبی می شود.

استفاده از اشکال دارویی پیوسته رهش می تواند کمک قابل توجهی به رفع این مشکلات نماید همچنین شکل دارویی پلت آهسته رهش خوراکی قابلیت های ویژه ای مانند عدم وجود مشکلات پرس شدن ، بکارگیری چند نوع دارو و یا ماده جانبی دیگر در یک دوز دارویی بدون اثرات نامطلوب و فیزیکو شیمیایی بر روی یکدیگر و ایجاد تقویت اثر دارویی و یا کاهش عوارض جانبی را نیز دارا می باشد همچنانکه ترکیباتی Multi – Ingredient Preparation همچون Dolo – Neurobin Merck که شامل دیکلوفناک سدیم ، ویتامین B و یا Ger Combaren Ciba Cancer, که شامل دیکلوفناک سدیم و کدئین فسفات هیدرات و یا B-Voltaren , Ger که شامل دیکلوفناک سدیم مشتقات ویتامین B و یا همراه نمودن دیکلوفناک سدیم با میزوپروستول COMBINATION WITH MISOPROSTOL در مورد بیمارانی که در خطر ابتلای به اولسرای پپتیک ناشی از NSAIDs می باشند [1] را می توان برشمرد.

همچنین کینتیک خروج دارو از معده نیز به دلیل اندازه ذره ای قابل پیش بینی تر ، همچنین عوارض جانبی موضعی آن کمتر و نیز آزادسازی دارو کنترل شده تر و مناسبتر می باشد و خطرات ناشی از آزاد سازی یکباره دارو از دوزدارویی به دلیل مناسب نبودن فرمولاسیون و شکست پوشش پلیمری نیز کمتر می باشد (به دلیل کوچک بودن واحدهای تشکیل دهنده پلت در مقایسه با قرص و شکلهای دیگر دارویی پیوسته رهش.

موضوع این پایان نامه تهیه و فرمولاسیون پلت های آهسته رهش خوراکی دیکلوفناک سدیم 100mg پوشش داده شده بوسیله اکریلیک رزین ها بالاخص ادوراجیت RSPO و کربومر 934 و به دو روش دیگ سنتی [2] و فلوید بد و بررسی آزادسازی و پایداری فرمولاسیون های تهیه شده می باشد.

دیکلوفناک سدیم ، یک داروی ضد درد غیر استروئیدی [3] می باشد که به نظر می رسد با مهار سیکلو اکسیژنازها که در بیوسنتز پروستاگلندین ها نقش دارند اثر خود را اعمال می نماید ( پروستاگلندین ها نقش مهمی در ایجاد درد، التهاب و تب دارند).

دیکلوفناک سدیم مانند سایر [4] برای گونه های مختلف ناراحتی های التهابی و دردناک بکار می رود و مهمترین عارضه جانی آن صدمات گوارشی [5] می باشد که شامل Diarrhoea , Vomiting , Nausea , Epigastric Pain می باشند.

کینتیک این دارو به این صورت است که دیکلوفناک سدیم هنگام تجویز محلولهای خوراکی ،‌شیاف های مقعدی و یا آمپول های تزریقی عضلانی به سرعت جذب می گردد اما جذب آن هنگامی که به صورت اشکال دارویی پیوسته رهش و یا همراه غذا داده می شود آهسته تر می گردد هر چند تقریباً کل دارو در نهایت از دستگاه گوارش جذب گردیده اما به دلیل First-Pass Metabolism آن ، تقریباً 50% دارو به گردش سیستمیک می رسد.

نیمه عمر پلاسمایی آن یک تا دو ساعت می باشد.[6] این دارو در فرم آهسته رهش بیشتر برای کاهش دردهای مزمن بکار می رود و برای دردهای حاد و آنجایی که نیاز به اثرات سریع ضد درد و ضد التهابی داریم مناسب نمی باشد.

با تجویز شکل آهسته رهش این دارو ، ضمن کاهش عوارض جانبی ،‌غلظت خونی مناسبی از دارو نیز می توان ایجاد نمود.

با توجه به مزایای شکل دارویی پلت آهسته رهش خوراکی همچنین با توجه به امکانات موجود بر آن شدیم تا این شکل دارویی را با توجه به بررسیهای انجام شده به روشهای دیگ سنتی (Pan Coating) اسپری درای و فلوید بد تهیه نماییم.

مراحل کار به طور خلاصه شامل : تهیه هسته ای خنثی [7] آزمایشات میکرومرتیکس روی هسته ای خنثی و محاسبهdg و s رسم نمودار LOG-PROBABILITY 3-بارگیری داروی دیکلوفناک سدیم روی هسته های خنثی و تهیه پلت های دارویی 4- آهسته رهش نمودن پلت ها با استفاده از اکریلیک رزین ها 5- بررسی آزادسازی دارو از پلت تهیه شده و مقایسه با استانداردهای بین المللی مطابق با فارماکوپه 6-بررسی پایداری فرمولاسیون تهیه شده و اصلاح فرمولاسیون ها 7- تهیه عکس های میکروسکوپ الکترونی و تأیید یکنواختی پوشش ها و بارگیری دارو شرح کارهای عملی : ابتدا کریسهالهای شکراز نظر اندازه ذره ای همچنین پراکندگی اندازه ذره ای[8] بررسی گردید و نمودارهای Log-Probability و همچنین مقادیر dg و g s محاسبه گردید سپس کریستالهای با مش بندی مناسب و یکنواختی پراکندگی اندازه ذره ای مناسب ،‌جدا سازی شد سپس این کریستالها به روش پن کوتینگ اسپری درای بوسیله شوگرکوتینگ به صورت هسته های خنثی تهیه گردید آنگاه این هسته های خنثی برای آزمایشات میکرومرتیکس و بررسی های اندازه ذره ای و یکنواختی مورد سنجش قرار گرفتند .

بعد از آزمایشات میکرومرتیکس روی هسته های تهیه شده ، آزمایشات کنترل فیزیکوشیمیایی و میکروبی مطابق با منوگراف (USP) Sugar Sphere انجام گرفت و فرمولاسیون اصلاح گردید و مطابق استانداردها از نظر نوع مواد بکار رفته و مقادیر مجاز آنها مورد تأیید قرار گرفت سپس بارگیری دارو به روش Dusting Powder روی هسته های تهیه شده صورت گرفت و مقدار داروی بارگیری شده مطابق با استانداردها محاسبه گردید و پلت های حاوی دارو 100mg دیکلوفناک سدیم تهیه شد در مرحله بعد پلت های حاوی دیکلوفناک سدیم برای آزمایشات میکرومرتیکس و کنترل فیزیکوشیمیایی و میکروبی مورد بررسی قرار گرفت و پلت های تهیه شده از نظر وزن ، سختی، ‌فرسایش ،‌میزان ماده موثره و یکنواختی ماده موثره ، میزان رطوبت و سرعت آزاد سازی و بررسی شدند.

لازم به ذکر است بر روی نمونه های تجارتی خارجی نیز آزمایشات تعیین مقدار ماده موثره ، تعیین یکنواختی و آزادسازی ماده موثره انجام شد سپس پلت های حاوی دارو بوسیله پلیمرهای اکریلیک پوشش داده شد .

لازم به ذکر است پلیمر به دو صورت ماتریکسی (به همراه دارو)، همچنین بعد از بارگیری دارو بصورت مخزنی روی پلت های بارگیری شده بوسیله دیکلوفناک سدیم پوشش داده شد.

به عبارت دیگر پلت های آهسته رهش دیکلوفناک سدیم به دو شکل ماتریکسی و مخزنی تهیه گردید و برای آزمایشات آزادسازی دارو مورد بررسی قرار گرفت.

بعد از بررسی آزادسازی 22 و 24 ساعته ،‌بهترین درصد پلیمر و دارو همچنین بهترین فرمولاسیون ها تعیین گردیده وفرمولاسیون ها اصلاح گردید.سپس پلتهایی که از نظر آزادسازی دارو مناسب و مطابق استانداردها بودند برای بررسی آزمایشات پایداری تسریع شده سه ماهه مورد بررسی قرار گرفت به این ترتیب که هر ماه از نمونه ها آزمایشات آزادسازی 24 ساعته گرفته می شد و نمودارهای آزادسازی 24 بوسیله برنامه Microsoft Windows Spss 10 مورد تجزیه تحلیل و آنالیز قرار گرفت بدین ترتیب که فرمولاسیون های مختلف بوسیله آنالیز واریانس یک طرفه One Way Anowa مورد بررسی قرار گرفت همچنین تستهای Descripive و Homogenicity of Variance برای داده ها مورد استفاده قرار گرفت آنگاه در مورد فرمولاسیون ها تست (Scheffe) POST HOC TEST نیز انجام گرفت و در پایان نتایج به صورت جدول تنظیم و تفسیر گردید.

در پایان فرمولاسیون های پوشش داده شده بوسیله اودراجیت آر.اس.پی.او.

و کربومر 934 با پلاستی سایزرمناسب مورد تأیید قرار گرفته و مطابق بااستانداردها تشخیص داده شد.

بدلیل قدرت آهسته رهش نمودن مناسب پلیمرادوراجیت آر.اس.پی.او.

(در غلظت های مناسب و پلاستی سایزر مناسب) همچنین آزادسازی مناسب دارو از این پلیمر به دو صورت مخزنی وماتریکسی،‌این پلیمربه هردو صورت برای تهیه شکل آهسته رهش دیکلوفناک سدیم [9] پیشنهاد می گردد.

همچنین پلیمرهای کربومر 934 به صورت ماتریکسی آزادسازی قابل قبول از خود نشان می دهد اما پایدار نمودن فرمولاسیون از نظر آزادسازی مشکل به نظر میرسد.

در پایان پیشنهاد می گردد (به دلیل مناسب بودن نمودارهای آزادسازی پس از آزمایشات تسریع شده پایداری ) به بکارگیری دو پلیمر ادوراجیت آر.اس.پی.او.

و.

و کربومر 934 به همراه هم برای افزایش طول اثر همچنین مناسب نمودن آزادسازی مناسب می باشد.

و عکس های (Scanning Electron Micrograph) یکنواختی و مناسب بودن پوششهای تهیه شده با این دو پلیمر را مورد تأیید قرار میدهد.

فصل اول 1-1 دیکلوفناک سدیم به عنوان ماده مؤثره دیکلوفناک سدیم از دسته داروهای ضد التهاب غیر استروییدی می باشد .

این دسته دارویی از گروه داروهای در حال تکامل هستند که به دلیل اثرات ضد درد و ضد التهاب به طور گسترده مورد استفاده قرار می گیرند.

داروهای ضد التهاب غیر استروییدی دارای ساختمان های مختلفی بوده که مهمترین آنها شامل پروپیونیک اسیدها ،‌ایندول ها ، فتالات ها ،‌اوکسیک ها و فنیل استیک اسیدها می باشد.

2-1 خصوصیات کلی دیکلوفناک سدیم (22921) 1-2-1 مشخصات ظاهری دیکلوفناک سدیم از نظر شکل ظاهری دارای کریستالهای تقریباً سفید وبی بو میباشد .

پودرآن به میزان کمی جاذب رطوبت است وزن مولکول آن 318/13 گرم است نقطه ذوب آن 283 تا 285 درجه سلسیوس است حلال کریستالیزاسیون دیکلوفناک سدیم آب و دیکلوفناک مخلوطی از اتردوپترول و اتر می باشد.

2-2-1 ساختمان شیمیایی و نام آن دیکلوفناک سدیم دارای ساختمان صفحه بعد می باشد.

دیکلوفناک سدیم یک داروی خنثی (نوترال) و تا حدی قلیایی (آلکالین) می باشد که در اسید دارای حلالیت کمی می باشد دیکلوفناک سدیم دارویی با نیمه عمر کوتاه میباشد.

همچنین تحریک دستگاه گوارش با این دارو گزارش شده است.

بنابراین اشکال روده ای و آهسته رهش این دارو برای جلوگیری از افزایش غلظت این دارو در معده ضروری به نظر می رسد.(7) دیکلوفناک در متانل در محیط قلیایی به خوبی حل شده در اتانول محلول است.

در اسیدو کلروفرم عملاً حل نمی شود اما در آب محلول می باشد.

فرمول بسته آن C14H10CL2NO2Na بوده و جرم مولکولی این ترکیب 13/318 می باشد این ترکیب با نامهای شیمیایی زیر شناخته می شود.

2- [(2,6)- Dichlorophenyl) Amino] benzene acetic Acid [ O-(2,6- Dichloroanilino ) phenyl] acetic acid sodium salt.

Sodium [o-[2,6-dichlorophenyl) amino ] phenyl ] acetate نمودار جذب U.V در متانول باز فسفات با پ هاش 2/7 میزان حلالیت دیکلوفناک سدیم و ضریب 3-2-1 حلالیت دارو در روغن (P.C) میزان حلالیت دارو در حلالهای متفاوت در جدول زیر نشان داده شده است.

جدول(1): میزان حلالیت دیکلوفناک‌سدیم درحلال‌های مختلف Pka دیکلوفناک‌سدیم در آب 4 می‌باشد وضریب حلالیت دارو در (8- اکتانول وآب) حدود 4/13 گزارش شده است.

3-1 فارماکوکینتیک 1-3-1 مکانیسم عمل (13) اثرضد دردوضد التهاب این دارو ناشی ازمهار ساخت وآزادسازی پروستاگلندین ها می باشد به نظر می رسد که پروستاگلندین ها گیرنده های درد را نسبت به تحریک های مکانیکی یا واسطه های شیمیایی دیگر حساس می سازند.

این داروها ساخت پروستاگلندین ها را از طریق محیطی و احتمالاً مرکزی مهار می کنند.

4-1 موارد مصرف (13) این دارو در بیماریهای زیر به کار می رود: *بیمارهای چشمی : قبل جراحی چشم ، در میوزهای مقاوم بر میدریاتیک های روتین.

در طی آزادسازی پروستاگلندین ها در اثر تروما و ضربه به چشم.

همچنین در التهاب های چشمی به عنوان جایگزین کورتیکواستروئیدهای چشمی در التهاب های بعد جراحی بکار می رود.

همچنین درادم ماکولار سیستوئید بکار میرود.

* تب : به مقدار 5/0 تا 25/0 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در کودکان و 50 تا 150 میلی گرم در بزرگسالان.

* نقرس: استئوپدوز: درد: دردهای دندانی ، دردهای بعد جراحی کوچک ، دردهای بعد زایمان و سردردها بسیار مؤثر است.

5-1 * موارد منع مصرف (3و2) وجود زخم یا خونریزی گوارشی فعال یا مشکوک بیماران آسمی که به دنبال مصرف ضد التهابهای غیر استروئیدی دچار علامت آسم ، کهیر و یا آبریزش بینی حاد می شوند.

6-1 عوارض جانبی :‌(18) مهمترین عوارض جانبی این دسته دارویی عوارض گوارشی می باشد.

در جدول (2) عوارض جانبی کلیه داروهای این گروه آورده شده است.

همچنین روی خون ،‌الکترولیتها ،‌چشمها، کلیه ها ،‌کبد و پوست دارای اثرات سوء میباشد.

مانند سایر داروها ممکن است حساسیت به این دارو مشاهده شود.

در بیماران پورفیری داروی بی خطری نمی باشد.

عوارض جانبی دیکلوفناک عموماً در 6 ماهه اول دوره درمانی رخ می دهد.

از جمله عوارض گوارشی آن می توان به خونریزی ، زخمهای گوارشی ، پرفوره شدن دیواره روده اشاره نمود.

در 15 درصد بیماران افزایش ترانس آمیناز کبدی در پلاسما مشاهده شده است که البته قابل برگشت می باشد.

در صورت بروز عوارض ناخواسته باید مصرف دارو متوقف گردد مصرف این دارو برای کودکان و زنان باردار توصیه نمیشود occur , No incedence reported جدول(2): عوارض جانبی دسته دارویی ضدالتهاب های غیر استروئیدی 7-1 تداخلات دارویی مهم (12) تجویز همزمان تک دوز آسپرین به میزان و در دیکلوفناک سدیم (50mg) باعث کاهش در سطح زیر منحنی دیکلوفناک در پلاسما خواهد شد.

مطالعات بیشتر در موش نشان داده شده است که غلظت دارویی آزاد در مصرف همزمان با سالیسیلات ها افزایش می یابد.

همچنین گزارش گردیده است که میزان قند خون و سطح پلاسمایی تولبوتامید با مصرف دیکلوفناک تغییر نموده یا بدون دیکلوفناک سدیم به موارد تداخل با داروهای خوراکی ضد انعقاد مانند استوکومارول نشان نداده است.

8-1 فارماکوکنیتیک و متابولیسم (15 و 16 و 17 و 18 و 19) این دارو بعد از تجویز خوراکی به طور کامل از مجرای گوارش جذب می شود .

نیمه عمر آن حدود 2 ساعت می باشد.

متوسط سطح پلاسمایی دارو 3-2 ساعت بعد از تجویز خوراکی قرص ( mg 25 و mg 50 آن حدود 5/0 و 1 می باشد بعد از تجویز خوراکی این دارو به طور وسیعی در ارگان های دفعی (کلیه وکبد) و خون پخش می شود .

همچنین دیکلوفناک سدیم از داخل غشاهای سینویال عبور کرده و 24 ساعت بعد از تجویز خوراکی غلظت دارو در مایعات سینویال بالاتر از غلظت معادل آن در خون است .

از نظر متابولیسم و فعالیت متابولیسم دارو در بدن می توان گفت که تغییر عمده در انسان و میمون بر روی این دارو هیدروکسیله شدن می باشد در حالی که در سگ و موش تغییر عمده کونژوگه شدن به صورت مستقیم است.

در شکل (3-2) متابولیتهای موجود در بدن انسان نشان داده شده است.

جدول (3) :‌متابولیت های دیکلوفناک در بدن انسان متابولیت (1) ، متابولیت اصلی در بدن انسان می باشد.

همه این ترکیبات دارای فعالیت ضد دردی میباشند ولی فقط متابولیت (1) دارای اثر ضد تب نیز هست .

از نظر کمیت متابولیت (1) دارای LD50 برابر دیکلوفناک می باشد ولی سه متابولیت دیگر دارای سطح سمی بالاتری هستند.

البته جذب شکل آهسته رهش ( با روکش روده ای) آن آهسته تر صورت می گیرد خصوصاً هنگامی که با غذا خورد شود هر چند که شکل خوراکی دیکلوفناک سدیم تقریباً کامل جذب می شود اما در اثر عبور اول کبدی 50% دارو متابولیزه می شود و 50% دارو به طور دست نخورده به گردش عمومی خون می رسد.

دیکلوفناک سدیم همچنین از طریق پوستها جذب می شود.

در غلظت های درمانی دیکلوفناک سدیم بیش از 99% به پروتئین های خون پیوند می شود.

دیکلوفناک سدیم در شیر ترشح می شود.

دفع آن به صورت گلوکورونیده و سولفات کونژوگه به طور عمده در ادرار (65 درصد ) و همچنین در صفرا (حدود 35درصد ) می باشد.(13) 9-1 پایداری دیکلوفناک سدیم قرص دیکلوفناک سدیم که توسط پلی مرهایی مانند هیدروکسی پروپیل سلولز پوشیده شده است برای یک هفته در رطوبت 80% و دمای 30 درجه سلسیوس پایدار میباشد.

(14) همچنین فرمولاسیون شیاف آن برای 24 ماه در دمای اتاق پایدار می باشد.(14) پایداری دیکلوفناک سدیم در مایعات بیولوژیک (سرم) نیز اندازه گیری شده است و نتیجه آن نشان می دهد که این دارو دو هفته به صورت منجمد بدون کوچکترین تخریب پایدار می باشد..

(14) برای اولین بار توسط کوبالا و همکاران (15) گزارش شده است که ترکیب زیر (2,6 – dichlorophenyl ) – L – indolin-2-one به عنوان محصول تخریب دارو می باشد این ترکیب در اثر رطوبت و گرما ایجاد خواهد شد.

10-1 رابطه ساختمان و اثر (16) لطفاً به رفرانس 16 مراجعه شود.

11-1 اشکال دارویی تزریقی :‌75 میلی گرم در 3 میلی لیتر شیاف: 100 میلی گرمی قرص پوشش دار: 25 میلی گرمی قرص آهسته رهش : 75 میلی گرمی و 100 میلی گرمی کپسول آهسته رهش : 75 میلی گرمی و 100 میلی گرمی ژل موضعی دیکلوفناک (1%) و قطره چشمی (دیکلوفناک 1/0%) همچنین دیکلوفناک سدیم در ترکیب با داروهای دیگر مانند میزوپروستول و سوکرالفیت به صورت تجارتی در دسترس می باشد.

دیکلوفناک سدیم به نسبت وزن آن از آسپرین ،‌ایبوپروفین ، ناپروکسن و فنیل بوتازون دارای پتانسی بیشتری می باشد و نسبت به پیروکسیکام از پتانسی کمتر و به نسبت ایندومتاسین پتانسی مشابه دارد.

دیکلوفناک در دوز درمانی معمولاً تأثیر ضعیفی روی زمان خونریزی در انسان دارد.

دیکلوفناک یک مهار کننده قوی سیکلواکسیژناژ در مطالعات درون و برون تنی میباشد همچنین باعث کاهش سنتز پروستاگلندین ها ، پروستاسایکلین ها (ترومباکسان میشود) بعلاوه به نظر می رسد که این دارو غلظت درون سلولی آراشیدونات آزاد در لکوسیتها را کاهش می دهد.(17 و 16) .

بعد از یک دوز تکی 50 میلی گرمی ، پیک غلظت پلاسمایی دیکلوفناک 7/0 تا 5/1 میلی گرم در لیتر می باشد بعد از اینکه دوز تک واحدی 100 میلی گرم (دیکلوفناک آهسته رهش غلظت حدود 1/0 میلی گرم در لیتر می باشد این دارو و متابولیت های آن کاملاً از جفت عبور می نمایند و ممکن است کمی در شیر ترشح شوند.

متابولیت اصلی آن در انسان 4- هیدروکسی دیکلوفناک می باشد که دارای فعالیت ضد التهابی است.

نیمه عمر دفع آن پس از مصرف یک دوز مارکه شده در حدود 30 ساعت است.

عواملی چون سن ،‌نقص کار کلیه و کبد تأثیر مهمی بر روی غلظت پلاسمای دیکلوفناک نداشته اگر چه غلظت متابولیت های آن ممکن است که بوسیله نارسایی شدید کلیه افزایش یابد.

دوز مصرفی دوزانه دیکلوفناک دوزانه 75 تا 150 میلی گرم در مصرف خوراکی یا رکتال می باشد.

12-1 روشهای شناسایی دیکلوفناک (19 و 20) تست های رنگی اچ.پی ال.سی (H.P.L.C) آی.آر (I.R) یو.وی (U.V) طیف استاندارد دارو در منابع موجود است.

ماکزیمم جذب آن در یو.وی 275 نانومتر می باشد.

با توجه به اینکه ردیابی دستگاه یو.وی جهت بررسی چگونگی آزاد سازی دارو از پلتهای تهیه شده در محدوده قابل قبول قرار داشت ، از این دستگاه جهت اندازه گیری میزان داروی آزاد شده از نمونه ای ساخته شده استفاده شد.

13-1 منحنی جذب دیکلوفناک سدیم اندازه گیری میزان جذب غلظت های مشخص شده داروی دیکلوفناک سدیم که توسط دستگاه یو.وی 160 شیماتزو در طول موج 275 نانومتر به عمل آمده است.

کالیبراسیون 275 نانومتر – 13/1 جذب تهیه منحنی استاندارد دیکلوفناک سدیم در آب جهت تهیه منحنی استاندارد ابتدا محلول ذخیره ای با غلظت 95/7 میلی گرم دیکلوفناک سدیم در 100 میلی لیتر آب تهیه شده سپس از این محلول ذخیره غلظتهای 794/0 و 59/1 و 18/3 و 77/4 و 36/6 و 95/7 میلی گرم در 100 میلی لیتر تهیه شد.

در مرحله بعد میزان جذب این غلظت ها در طول موج 275 نانومتر و با استفاده از دستگاه اسپکتروفتومتر یو.وی .ویز تعیین شد و نهایتاً منحنی غلظت در برابر میزان جذب رسم گردید این عمل سه بار تکرار شد و میانیگین بدست آمده از سه آزمایش ، تعیین و به عنوان منحنی استاندارد در نظر گرفته شد.

تهیه منحنی استاندارد دیکلوفناک سدیم در محیط بافر فسفات جهت بررسی مقدار آزادسازی دارو از ذرات ، ابتدا باید یک منحنی استاندارد تهیه نمود که با استناد به آن بتوان ، میزان آزادسازی دارو را اندازه گیری کرد.

جهت تهیه منحنی استاندارد ابتدا مقدار 794/0 میلی گرم از پودر دیکلوفناک سدیم در 100 میلی لیتر از محیط بافر فسفات با پ هاش 8/6 حل شد و به عنوان محلول ذخیره مورد استفاده قرار گرفت.

سپس از این محلول ذخیره ، غلظتهای 0794/0 و 1588/0 و 3176/0 و 4764/0 و 6352/0 و 794/0 میلی گرم در 100 میلی لیتر از محیط بافر فسفات تهیه شد.

در مرحله بعد میزان جذب نمونه ها در طول موج 276 نانومتر تعیین گردید و نهایتاً منحنی غلظت دارو در برابر جذب رسم شد این آزمایش سه بار تکرار شد و میانگین به دست آمده از سه بار آزمایش رسم و به عنوان منحنی استاندارد در نظر گرفته شد.

میزان جذب غلظتهای مختلف دارو در محیط آب در طول موج 275 نانومتر.

میزان جذب غلظتهای مختلف دارو در محیط فسفات بافر همچنین میزان جذب غلظتهای مختلف دارو در محیط اسیدی بررسی شد.

14-1 کپسولهای حاوی پلت های آهسته رهش دیکلوفناک سدیم کپسولهای حاوی پلت های آهسته رهش دیکلوفناک سدیم نباید کمتر از 90% و بیشتر از 110% مقدار روی بر چسب تعیین شده حاوی دیکلوفناک باشد.

1-14-1 شرایط نگهداری و بسته بندی در ظروف کاملاً در بسته و دور از نور نگهداری شود .

در دمای بین 15 تا 25 در سلسیوس 2-14-1 آزادسازی دارو : براساس شرایط توضیع داده شده باید در هر مرحله و ساعت آزادسازی دارای حداقل ها و حداکثر هایی باشد.

روش کار A فارماکوپه آمریکا(724) می باشد.

1-2-14-1 مرحله‌اسیدی محیط : 1/0 نرمال اسید کلریدریک ؛ 900 میلی لیتر ابزار کار : زنبیل چرخان ؛ با دور 50 بار در دقیقه روش کار :‌بعد از 2 ساعت پلتها را از وسهای حاوی اسید خارج نموده و برای مرحله بافر نگهداری نمایید .

به این طریق که 20 میلی لیتر سود 5 نرمال به هر وسل حاوی اسید کلریدریک 1/0 نرمال اضافه نمایید و برای 5 دقیقه روی همزن قرار دهید و در دستگاه یو.وی در طول 276 نانومتر محلول صاف شده حاصل از آن را بخوانید محلول استاندارد را برای خوانـدن چنین تهیه می نماییم: 68 میلی گرم از دیکلوفناک سدیم فارماکوپه آمریکا را دقیقاً وزن کرده و به یک بالون 100 میلی لیتر اضافه نموده و 10 میلی لیتر سود 1/0 نرمال به آن می افزاییم سپس با آب رقیق نموده و به حجم می رسانیم و کاملاً به هم می زنیم.

سپس دو میلی لیتر از این محلول را به یک بالون 100 میلی لیتر دیگر منتقل نموده و با مخلوط کلریدریک اسید 1/0 نرمال و سود 5 نرمال آنرا رقیق می نماییم و به حجم می رسانیم و کاملاً به هم می زنیم این محلول استاندارد شامل تقریباً 6/13 میلی گرم دیکلوفناک آر.اس .

فارماکوپه آمریکا در هر میلی لیتر می باشد.

2-2-14-1 محیط بافر : فسفات پ هاش 8/6 ؛ و 900 میلی لیتر ابزار : زنبیل چرخان با دور 50 بار در دقیقه .

بافر فسفات با پ هاش 8/6: 76 گرم از فسفات سدیم تری بازیک را در 1000 میلی لیتر آب حل نموده ،‌250 میلی لیتر از این محلول را با 750 میلی لیتر از هیدروکلریک اسید مخلوط می نماییم و در صورت لزوم با هیدروکلریک اسید 2 نرمال یا سدیم هیدروکسید 2 نرمال به پ هاش 8/6 می رسانیم: روش کار : بعد از 45 دقیقه مقدار دیکلوفناک سدیم حاصل از انحلال در مرحله باز 8/6 را در طول موج 276 نانومتر اندازه گیری می کنیم در این مرحله لازم است که محلول بافر حاوی دیکلوفناک سدیم صاف شود همچنین محلول استاندارد برای یو.وی نیز به این طریق حاصل می گردد.

فصل دوم 1-2 مقدمه 1-1-2 تاریخچه ساخت پلت هر چند از اواخر قرن بیستم تلاشهای زیادی جهت ساخت پلت صورت گرفت تنها در سال 1950 موفق به ساخت چنین ذراتی شدند که البته کیفیت آنها چه از نظر شکل ظاهری و چه از نظر آزادسازی دارو قابل مقایسه با پلتهای امروزی نبود.

در سال 1949 یک محقق داروساز در کارخانه اسمیت کلاین و فرنچ (SKF) دانه شکری برای تهیه پلت به عنوان پایه اولیه استفاده کرد.

هر چند در گذشته در صنعت ساخت شیرینی چنین ذراتی ریز و کوچک که شبیه پلت بودند ساخته می شد اما در صنعت داروسازی طرز تهیه چنین ذراتی شناخته شده نبود تا اینکه در یکی از مجلات شیرینی پزی به طرز ساخت چنین ذراتی اشاره شد و جزییات ساخت پلت توضیح داده شد.

فرآیند ساخت پایه های اولیه شکری با این روش چندین روز به طول می انجامید و برای تکمیل ذرات پلت با این روش روزها وقت لازم بود .

این هسته های اولیه شکری و یا به عبارتی ،‌خنثی و بی ضرر بودند و پایه ای برای شروع فرآیند پلت سازی به شمار رفتند.

در سال 1964 روش دیگری برای تهیه پلت بوسیله SKF به عنوان انحصاری مطرح شد که با این روش پلتهایی با اندازه بین 0.25-2mm تهیه شد در همیـن زمـان در ژاپن دستگاه مارومرایزر وارد بازار شد.

این ماشین جدید خیلی سریع وارد بازار دارویی و صنعت داروسازی ژاپن شد و در زمان کوتاهی تعداد زیادی ذرات پلت با اندازه ای مناسب تولید می کرد.

این دستگاه شامل اکسترودر واسفرونایزر بود که اکسترودر مخلوط مواد موثره و مواد جانبی مرطوب را به واحدهای سیلندر مانند (مثل رشته های ماکارونی) تبدیل می کرد و سپس دستگاه اسفرونایزر این سیلندرها را به ذرات کوچک ،‌بریده و گرد می گردد.

به هر حال امروزه با پیشرفت تکنولوژی و ساخت دستگاههای اختصاصی جهت تهیه پلت، این شکل دارویی جای خود را به خوبی در صنعت داروسازی باز نموده و امروزه فرآورده های متعددی به شکل پلت در بازار دارویی سراسر دنیا وجود دارد و روش های متعددی برای تهیه پلت ابداع شده است که شمای کلی از آن در صفحه بعد آورده شده است.

شمای کلی فرآیند پلتایزیشن Pelletization پلتایزیشن عبارتست از فرآیند آگلومراسیون که پودرها یا گرانولهای داروها واکسپیانها را به واحدهای گرد یا نیمه گرد کوچک و Free-Flowing تبدیل می نماید که پلت نامیده می شود.

اندازه پلتها بصورت کلی بین 0.5-1.5mm می باشد هر چند که اندازه های دیگر نیز میتواند ساخته شود که بستگی به تکنولوژی مورد استفاده تغییر می کند.

بیشترین و مهمترین فرآیندهای مورد استفاده در صنعت داروسازی برای تهیه پلت عبارتند از اکستروژن اسفرونایزیشن ، محلول و سوسپانسیون ،‌روکش دادن پودری .

همچنین روشهایی مانند گلوبولاسیون ،‌کروی نمودن و تراکم نیز موجود می باشد.

در این پایان نامه از روش Balling ، روکش دادن پودر و افشانه نمودن استفاده شده است که مزایا و معایب هر روش مورد بحث قرار گرفته است.

Balling عبارت است از فرآیند پلت سازی که در آن ذرات و پودرها بوسیله اضافه نمودن مقداری مایع در دستگاههای در حال گردش مداوم تبدیل به ذرات گرد یا نیمه گرد می شوند پن ها ، دیسکها ،‌درامها یا میکسرها ممکن است برای ساخت پلت ها به روش «balling» مورد استفاده قرار گیرند.

2-2 کلیات 1-2-2 تعریف بعضی اصطلاحات 1-1-2-2 پلت (Pellet) در کتاب مبادی فرمولاسیون اشکال دارویی پیوسته رهش خوراکی تألیف دکتر رفیعی تهرانی در مورد پلت چنین آورده شده است.

پلت ها گلوله های ریز منظم و نسبتاً یکنواختی هستند که به روش های گوناگونی و با فرآیندهای مشخص ،‌از مواد اولیه دارویی ،‌تهیه می گردند .

پلتایزیشن ، فرآیندی است که در آن گردهای نرم ،‌گرانول های توده ای دارویی و مواد کناری ،‌بصورت گلوله های گرد و یا نیمه گرد روان بنام پلت درآیند.

پلت براساس فرآیند تولید بکار رفته ،‌اندازه ای بین 5/0 تا 5/1 میلیمتر دارد.

مزایای تهیه پلت شامل ، نرمش و انعطاف پذیری در شیوه ها و فرآیندهای تولید و بهبود سلامت و کارایی مواد مؤثره دارویی می باشد.

هنگامیکه پلت ها بصورت سوسپانسیون، کپسول و یا قرص های بازشونده از راه خوراکی تجویز می شوند،‌ مزایای قابل توجهی نسبت به اشکال تک واحدی ،‌نشان می دهد.

زیرا ، پلت ها به راحتی در شیره های گوارشی پراکنده شده و یکنواختی بهتری را از نظر جذب نشان داده و تغییرات غلظت پلاسمایی کمتری را نیز بروز می دهد.

پلت هایی که از روکش دادن ذرات دارویی تهیه می شود با افزایش وزن و اندازه ، زمان طولانی تری را روده باقی مانده (کاهش زمان انتقال روده ای ) ،‌بهمین دلیل امکان آزادسازی دارو در مدتی طولانی تر ،‌بوجود می آید.

1-1-1-2-2 مکانیسم تشکیل پلت یکی از مهمترین خصوصیات پلت ها قدرت مقاومت آنها در مقابل نیروهای مکانیکی وارده در فرآیند تولید و یا روکش دادن است.

این موضوع هنگام روکش دادن به روش فلوید بد تکتنیک که در آن ذرات به یکدیگر و جدار اتاقک دستگاه برخورد مینماید از اهمیت بیشتری برخوردار است.

استحکام پلت ها به نیروهای فیزیکی متصل کننده به یکدیگر وابسته بوده و این نیروها را می توان به پنج بخش اصلی تقسیم نمود.

الف : کشش بین ذرات جامد ب : نیروهای بین سطحی و فشار منفی لوله ای مویین ج : نیروهای چسبنده در پل های متصل کننده د : پل های جامد: بلورین شدن مواد حل شده چسباننده های سخت شونده ذوب شدن پیوستگی مکانیکی که توضیح این مطالب از حوصله این پایان نامه خارج است برای اطلاعات بیشتر در این موارد به رفرانس 3 مراجعه فرمایید.

2-1-1-2-2 ساختمان پلت پلت از بخش های زیر تشکیل شده است.

هسته اولیه : که خود ممکن است از گرد کردن کریستالهای شکر (عمدتاً) و یا مواد بی ضرر دیگر تشکیل شده باشد و یا اینکه با توجه به روش ساخت از ماده مؤثره به همراه چسابنده و پلیمر تشکیل شده باشد.

بخش دارویی : که عمدتاً از ماده مؤثره به همراه مواد جانبی لازم جهت بار گیری دارو روی هسته های اولیه تشکیل شده این بخش عمدتاً از دارو، بایندر همراه پلیمر و یا بدون پلیمر تشکیل شده است.

پوشش خارجی پلت : که می تواند پلیمر و پلاستی سایزر به همراه مواد رنگی را شامل شود.

3-1-1-2-2- انواع پلت انواع پلت از نظر شکل ظاهری روش ساخت و آزادسازی دارو.

با توجه به روش ساخت پلت ، پلتها دارای خصوصیات ظاهری و عملکرد متفاوتی هستند مثلاً پلتهایی که در ساختمان آنها هیچگونه ماده پلیمری جهت آهسته رهش کردن بکار نرفته است و یا پلتهایی که به روش اکستروژن اسفرونایزیشن تهیه شده از نظر ظاهری با پلتهایی که به روش اسپری درای تهیه شده متفاوت است همچنین پلتهای ماتریکسی ، پلتهای مخزنی از لحاظ عملکرد متفاوت می باشند.

همچنین پلتها از نظر اندازه ذره ای نیز با یکدگیر متفاوتند ولی به طور کلی پلتها را به دو دسته آهسته رهش و غیر آهسته رهش و یا ماتریکسی و مخزنی و همچنین پلتهای دارای هسته اولیه و فاقد هسته اولیه تقسیم بندی می کنند.

2-1-2-2 اصطلاحات 1-2-1-2-2 اصطلاحات بکار رفته برای پلتهای آهسته رهش اصطلاحات زیادی در بنام مختلف در این زمینه بکار رفته است که به توضیح چند مورد آن اشاره می شود: پلت آهسته رهش پلت های رتارد پلت های سوستین ریلیز اسپانسول Controlled – release Pellets Repeat action Delayed release Prolonged action Long Acting (for example: Brem Inderal L.A) Bead lets Spheroids Coated non – pareils Coated beads Coated Seeds Granules pills Sustained-Release : قدیمی ترین و جامع ترین تعریف (تأکید می شود قدیمی) برای این گروه از فرآورده ها است.

که بیانگر آزادسازی دارو در یک محدوده زمانی مشخص و با یک سرعت ثابت از پیش تعیین شده است.

در این مدت غلظت خونی معین و ثابتی از دارو در بدن ایجاد می شود.

معمولاً در ابتدا باید مقداری معین از دارو آزاد شود تا غلظت خونی مورد نظر ایجاد گردد.

لغت S.R یا پیوسته رهش اصطلاح کلی برای آن دسته از خوراکی است که زمان غلظت دارو را در بدن با آزادسازی تدریجی آن تنظیم می نمایند.

تاکنون نزدیک به 32 اسم و اصطلاح بکار برده شده که معنایی نزدیک و یا منطبق بر تعریف پیوسته رهش داشته است اخیراً لغت C.R یا رهش کنترل شده به میزان وسیعی به کار می رود که با پیوسته رهش متفاوت می باشد زیرا در C.R ،‌سیستم آزادسازی و سرعت آن بوسیله خود سیستم کنترل می گردد و نه عوامل خارجی نظیر پ هاش ،‌آنزیم ها ،‌یون ها و یا حرکت و غیره.