زیست شیمی BMC مرور- UPS در دیابت و مرض چاقی چکیده- نوع دوم دیابت توس طکاستی‌ها هم در علامت‌دهی انسولین و هم ترشح انسولین به وجود می‌آید.
در میان نقش سیستم متغیر موجود (UPS) در پیدایش بیماری نوع دوم دیابت بسیاری از مسائل هنوز کشف نشده‌اند، مثال‌های کم موجود در مکتوبات در حال افزایش هستند و هدفهایی برای توسعه دارو پیشنهاد می‌کنند.
مطالعات نشان می‌دهد که مقاومت انسولین می‌تواند توسط تحریک کمی از ملکول‌های مهم در سیر علامت دهی انسولین القاء شود، به ویژه انسولین گیرنده لایه پروتئینی و (Akt)AKT1.
علاوه بر آن، یک نقص در ترشح انسولین می‌تواند با توجه به تنزل غیرمستقیم UPS از 1RS2 در سلولهای لوزالمعده اتفاق افتد.
همچنین UPS ظاهر می‌شود تا در پیوند تنظیم چربی در تولید چربی و پی توسط جگر شامل شود و می‌تواند بر افزایش مرض چاقی تأثیرگذار باشد.
دیگر مکانیسم‌های ممکن برای عیوب غالب در علامت‌دهی انسولین و ترشح آن باقی مانده تا کشف شود، که شامل نقش فراگیر گیرنده انسولین درونی و انسولین در رفت و آمد است.
سیر پروتئین درگیر در بیماری مقدمه: شیوع جهانی دیابت (معمولا به عنوان یک بیماری می‌شود) با سرعتی همچون یک بیماری اپیدمی و همه‌گیر در حال افزایش است.
این در ابتدا مربوط به تغییرات سبک زندگی است که منجر به چاقی می‌شود که یک عامل بزرگ خطر برای دیابت است.
در جامعه‌های پیشرفته یا در حال توسعه، مردم دارای تحرک بسیار کمی هستند بنابراین کالری کمتری را مصرف می‌کنند.
همچنین آنها از رژیم غذایی با کالری زیاد استفاده می‌کنند، در نتیجه در یک شبکه مثبت از تعادل کالری در بدن ذخیره می‌شود و چاقی را به وجود می‌آورد (مرور در [1,2].
دیابت یک بی‌نظمی متابولیک است، ابتدا به صورت سطوح گلوکز در چرخه خون بالا آشکار می‌شود.
سطوح گلوکز خون به طور نرمال در طی یک میزان محکم از 6/3-0/6 () ذکر شده است.
بالا آمدن گلوکز خون، بعد از یک وعده صرف غذا، انسولین از سلولهای جزایر لانگرهانس در لوزالمعده رهاسازی می‌کند.
چرخه انسولین دو تأثیر اصلی دارد.
یکی محرک گلوکز بالا در میان سلولها توسط تشویق به کارگیری از یک انتقال دهنده گلوکز ویژه (GLUT4) GTR4، توسط کیسه‌های کوچک درون یاخته‌ای به اعضای پلاسما است ]3[.
GTR4 ابتدا در اسکلت ماهیچه و بافت چربی بروز می‌کنند ]4[.
ماهیچه‌های اسکلتی برای شرکت گلوکز محرک انسولین بعد از صرف غذا با توجه به میزان زیادی آن محاسبه می‌شود.
تأثیر اصلی دیگر انسولین توقف گلوکز تولید شده در کبد است.
تولید گلوکز توسط کبد برای نگهداری سطوح گلوکز خون در حالت پایدار حیاتی است و توسط تجزیه ذخیره گلیکوژن اتفاق می‌افتد.
همچنین گلوکز می‌تواند توسط کبد از طریق ترکیب denovo از اسیدهای آمینه و گلیسیرین تولید شده توسط تجزیه ذخایر پروتئینی در ماهیچه‌های اسکلتی و ذخایر چربی در بافت چربی تولید شود (مروز در ]45[.
اگر چه دیابت بهترین تشخیص به عنوان یک بی‌نظمی از سطح گلوکز است، بیماری از دیگر متابولیزم‌های نابهنجار پیوسته هستند.
انسولین یک هورمون آنابولیک و محرک پیوندی پروتئینی و چربی‌سازی و مانع تنزل پروتئین و چربی کافتی (تجزیه چربی) در بافت‌های مشخص است.
بنابراین، دیابت نه تنها توسط بالا رفتن گلوکز خون بلکه همچنین توسط بالا رفتن سطوح چرخه اسیدهای آمینه و اسیدهای چربی مشخص می‌شود (مرور در ]8-6[.
طبقه‌بندی دیابت‌ها- بیشتر حالت‌های دیابت به یک یا دو مقوله ختم می‌شود که در علت‌هایشان و بیماری‌زائی آنها بسیار مشخص هستند ]9[.
نوع اول دیابت که برای تقریبا %10 از موارد در بیشتر جمعیت است گرایش به تخریب مصون‌سازی از انسولین تولیدی سلولهای در جزایر لانگرهانس لوزالمعده دارد، دیابت در بیمارستان مشهود است و بیماران برای جایگزین درمان احتیاج به انسولین دارند.
اگر چه معمولا در جوانان بیشتر است (بنابراین دیابت نوجوانان خوانده می‌شود) همچنین نوع اول دیابت می‌تواند در بزرگسالان نیز رخ دهد.
نوع دوم دیابت برای اکثر موارد باقی مانده دیابت به حساب می‌آید.
در کل، این نوع از دیابت از دو نقص همزمان پدیدار می‌شود، مقاومت انسولین که با توجه به کاستی در علامت‌دهی انسولین در بافت موردنظر به وجود می‌آید، و یک نقص نسبی در انتشار انسولین لوزالمعده دومین کاستی به حساب می‌آید.
احتیاجی که برای یک کمبود در پخش انسولین است در افراد چاقی که دارای مقاومت انسولین هستند مشخص می‌شود.
این بیماری‌ها سبب پیشرفت دیابت نمی‌شود زیرا آنها توانایی پخش انسولین در سطوح بسیار بالا را توسط افزایش درهمی سلول دارا هستند.
معمولا چاقی سبب مقاومت انسولین می‌شود، چاقی در سطح جهان اپیدمی (همه‌گیر) شده است و یک اپیدمی ملازم با آن دیابت نوع دوم است که تولید می‌کند.
اکنون چربی به عنوان عوامل ترشح خوشی است و بعضی از این‌ها (مانند: لیپتین، چربی برجایشی، مقاوم) می‌توانند حساسیت انسولین را تعدیل کنند، بنابراین؛ تولید دگرگونی‌هایی از این عوامل در چاقی می‌تواند عامل معرفی برای دیابت باشد (مرور در ]10[.
دیگر نمونه‌های کمیابی از دیابت موجود است.
برای مثال: تغییر ناگهانی در گیرنده انسولین می‌تواند به مقاومت شدید انسولین و عیوب بیمارستانی مانند خوره منتهی شود ]11[.
تغییر ناگهانی در DNA همچنین با دیابت ارتباط دارد ]12[.
علاوه بر آن، داروهای حقیقی می‌تواند بر ازدیاد قند خون و یا دیابت تشدید شده موجود همچون شکل نهفته از این دیابت غالب آیند.
مکانیسم علامت‌دهی انسولین چرخه انسولین تأثیراتش را توسط منع کردن گیرنده انسولین بر بافت‌های مشخص نشان می‌دهد، با توجه به فعالیت از مسیرهای علامت‌دهی متعدد این اتفاق می‌افتد (شکل 1) مرور در ]13[.
گیرنده انسولین یک عضو گیرنده کلیه است و مانع گرفتن انسولین در این گیرنده با توجه به تغییرات ساختاری می‌شود که فعالیت‌هایی در سطح پلاسمای سلول به وجود می‌آورد ]14[.
این نتایج هم در درخشندگی خودکار گیرنده و هم درخشندگی دیگر مولکلو‌ل‌های پروتئینی وجود دارد.
لایه‌های کناری گیرنده انسولین اعضای اشکال فرعی گیرنده انسولین (IRS) هستند (مرور در ]15[.
این اعضای خانواده IRS در اهمیت نسبی‌شان در سلولهای متفاوت و بافت‌ها متغیر هستند و بنابراین می‌توانند اعمال خاصی از انسولین را تدبیر کنند.
درخشندگی پروتئین‌های IRS بر مقاومت تیروزین بر استخدام ملکول‌های علامت‌دهی در این پروتئین‌ها نتیجه می‌دهد.
این به کارگیری معمولا توسط موانع درخشندگی شکل عمده‌ای مانند (Src همولوژی 2) قلمروها به میان می‌آید و کلیدی همچون علامت‌دهی ملکولی، کیناز PI3 است.
به کارگیری کیناز PI3 به IRS1 (IRS-1) در درخشندگی اعضا نتیجه می‌دهد ]16[، که منتهی به بکارگیری اعضا و فعالیت علامت‌های پایین کیناز (AKt)AKT1 است.
در عوض، کیناز AKT، در درخشندگی دیگر پروتئین‌ها مشخص کننده‌هایی است که بسیار ناشناخته هستند.
به هر حال، چندین نشانه پایین از فعالیت AKT1 شامل [17] (Mtor) FRAP و [18]GSK است که منتهی به تحریک پروتئین ]19[ و پخش گلیکوژن به ترتیب می‌شود.
سرانجام، این تغییرات در تأثیرات متابولیک از انسولین همانطور که در بالا توضیح داده شد، نتیجه داده است.
در پرورش سلول، به طور با اهمیتی در طی پیشرفت جنینی، انسولین یک فاکتور رشد است.
تحریک تکثیر سلولی توسط انسولین از میان فعالیت راه کیناز Ras-Raf-MAP غیرمستقیم است ]23-20[.
فعالیت این راه‌ها با توجه به توانایی محرک انسولین IRS1 به منع پروتئین (Grb2) GRB2 در ازدیاد سلولها اتفاق می‌افتد.
در عوض، این فعالیت‌ها، عامل (Sos) SOS در ژن نئوکلوتاید را تغییر می‌دهد، با توجه به فعالیت‌هایی از مسیر علامت‌دهی کیناز Ras-Raf-MAP منتهی می‌شود ]20-23[.
مکانیسم انتشار انسولین – انتشار انسولین به سختی توسط سطوحی از چرخه گلوکز کنترل می‌شود و به سطوح کمتری از اسیدهای آمینه ختم می‌شود (شکل 2) (مرور در ]24، 25[.
توانایی سلولهای لوزالمعده در عملکردی به عنوان یک گیرنده گلوکز است که بسیار زیاد به اصطلاح ایزوفورم‌های مخصوص از گیرنده‌های گلوکز و گلیکوژن در این سلولها مرتبط است.
سلولهای ایزوفورم GTR2 از انتقال دهنده گلوکز را بیان می‌کند که یک km برای انتقال گلوکز از 20-15 دارد.
بنابراین، جریان گلوکز در این سلولها به چرخه متمرکز گلوکز بستگی دارد.
علاوه بر آن، گلیکوکیناز سلول یک km تقریبا 8 دارد که همچنین اجازه تکثیری از گلوکز – 6 – فسفات به سطوح گلوکز محدود مرتبط می‌شود.
بنابراین، سطوح بالای گلوکز بیشتر گلوکز – 6- فسفات را تکثیر می‌کند که، از میان گلیکوسیس و اکسیدفسفات، به تولید ATP از ADP منتهی می‌شود.
این سرعت افزایش درون یاخته‌ای از ATP به ADP در منع یک ATP حساس مجرای به غیر متعادل کردن اعضای پلاسما منتهی می‌شود که یک ولتاژ مرتبط به مجرای در سیتوسیس بیرونی از دانه‌های ترشحی شامل انسولین و آزادسازی انسولین در این چرخه را نتیجه می‌دهد.
همچنین متابولیسم میتوچاندریال چندین متابولیسم دیگر را تکثیر می‌کند که توانایی تحریک ترشح انسولین ماورای تأثیرات نئوکتایدهای آدنین (نوعی باز پورین بفرمول ) نشان می‌دهد.
همچنین ازدیاد قند خون مزمن حرکت ژن‌های انسولین را فعال می‌کند در نتیجه در de novo ترکیب و پیوندی از انسولین به وجود می‌آید.
*حضور همیشگی و استحکام انسولین*- مکانیسم‌های ملکولی که نتیجه آنها در سلولها مقاوم شدن در برابر انسولین است تنها شروعشان در معنی‌دار شدن آنها است ]26[.
در پرورش سلول، مقاومت می‌تواند با توجه به تکرار کمی از گیرنده انسولین اتفاق افتد.
در بیماران دیابتی، تعداد کمی از تحقیقات نشان می‌دهد که تعداد گیرنده‌ها در نوارهای عایق‌بندی شده از ماهیچه‌های اسکلتی شکم (بطنی) کاهش یافته است، اما در قسمت‌های عایق شده در بافت‌برداری از کبد نرمال بودند ]28[.
بیشتر مشاهدات ما از کمبود فعایت درگیرنده کیناز در این نمونه‌ها، توسط درجه‌ای از محرک انسولین تیروزین از گیرنده و IRS1 اندازه‌گیری می‌شد ]28 و 27[.
بیشترین مقاومت انسولین با توجه به استحکام در ملکول‌های پایینی منفرد از گیرنده ظاهر می‌شود.
برای مثال، در مراحل مقاومت انسولین، IRS1 می‌تواند در استحکام سراین (Serine) تابیده شود ]29[ مرور در ]30[.
این تابندگی سراین با کاهش محرک انسولین تیروزین از IRS1 مرتبط است و در توانایی این پروتئین برای تعادل علامت‌دهی‌ها کاهش صورت می‌گیرد.
با توجه به آن، فعالیت IRS می‌تواند همچنین توسط تنزیل درجه صورت گیرد.
در خطوط سلولی متفاوت، (برای مثال ، MEF و ، هم IRS1 و هم IRS2 (IRS-2) می‌توانند در همه جا حضور پیدا کنند و توسط اشکال مختلف کاهش یابند.
این حضور همه جانبه توسط اشکال SOCS1 و SOCS3 غیرمستقیم می‌شوند، که نقشی به عنوان فاکتورهای شناسایی لایه‌ها در مسدود کردن زیر مجموعه RING از اشکال گوناگون دارد.
علاوه بر بیانات گفته شده، این تنزیل درجه محرک‌های گوناگون از IRS1 و IRS2 در سلولها و جستجوگر کبد پرورش یابند ]33[.
اشکال SOCS3 و SOCS1 با زیرگروه (VHL) از RING نشان داده می‌شوند و توسط سیتوکیناز تحریک می‌شوند ]34[.
چنین استنباط‌هایی توسط عوامل فتنه‌انگیز به ویژه در تعداد بسیار زیادی از مشاهدات اخیر جلب توجه کرده است، پیشنهادی است که دیابت و مرض چاقی مراحل پیش- مهیج هستند و ظاهر شدن ورم (آماس) یک نقش مهمی در غیرمستقیم نشان دادن مقاومت در برابر انسولین است (مرور در ]35[).
دیگر تحقیقات همچنین یک نقشی برای تعادل سطوح IRS در نشان دادن مقاومت انسولین دارد.
برای مثال، اکسید نیتریک (NO) در نشان دادن مقاومت انسولین به کار برده شد، برای مثال Inos بیهوش کرد موش‌هایی که به انسولین حساسیت بیشتری داشتند و بیشتر مقاومت انسولین در موش‌های مبتلا به مرض چاقی بود تا موش‌های وحشی ]36[.
یک مکانیسم ممکن برای این تأثیرات توسط قیاسی از تنزیل درجه IRS1 مشخص شده است و توسط iNOS و NO در سلولهای ماهیچه‌ای پیشرفت مشخص می‌گردد ]37[.
علاوه بر آن، دیگر سلولها، مدل‌هایی از مقاومت انسولین را رشد می‌دهند مانند فشار تجزیه یا افشای مزمن در انسولین یا IGF1 (IGF-1) به تنزیل درجه سلولها از IRS2 در نشان داده شده است ]32[.
تنزیل درجه IRS1 همچنین در انسولین مزمن اتفاق می‌افتد و سلولهای CHO نشان می‌دهد که گیرنده انسولین یا IRS1 اظهار می‌کند ]31[.
مکانیسم‌های حقیقی و سیستم‌های پروتئولوتیک برای تنزیل درجه اشکال IRS در موقعیت‌های ناشناس باقی مانده مسئول هستند.
با این وجود، این واضح است که تنزیل درجه اشکال IRS می‌تواند عاملی در توسعه مقاومت انسولین باشد.
علاوه بر آن، اطلاعات اخیر پیشنهاد می‌دهد که مقاومت همچنین می‌تواند بیشتر در سطح AKT1 با توجه به از دست دادن فعالیت علامت‌دهی ملکول‌ها وجود داشته باشد.
برای مثال، تحریک های چربی‌دار توسط سیتروزین به همه‌گیر تبدیل می‌شود و AKT1 را از دست می‌دهد.
با توجه به این، AKT1 همدیگر نشان می‌دهد که فعالیت 6 مرتبط است و به عنوان یک همه‌گیر توسط یک مانع مسدود می‌شود ]38[.
سرانجام، به عنوان قسمتهایی از مسیر علامت‌دهی بهتر تعریف می‌شود، نقش‌های جدیدی برای همه‌گیر شدن مشخص شده است.
معمولا انسولین بیان کننده تولید گلوکز هپاتیک است و یک ویژگی کلیدی از مقاومت انسولین نوع دوم دیابت سبب افزایش گلوکز خارج از کبد توسط ژن‌های گلیکون است.
انسولین این اثر را توسط بیان انتقال فعالیت از آنزیم‌های کدگذاری شده ژن‌ها در مسیر گلیکوژن نشان داده می‌شود.
یافته‌های اخیر نشان می‌دهد که محرک‌های انسولین یکی از این فعالیتهای رونویسی، TORC2، است و این فسفوریت‌ها به یکی شدنشان و نشانی برای تنزیل درجه توسط اشکال مختلف COP1 منتهی می‌شوند ]39[.
یکی دیگر از مکانیسم‌های ممکن برای شکل‌دهی علامت‌های انسولین از میان عبور و مرور گیرنده‌های انسولین است.
مانند دیگر اعضای گیرنده‌ها، نتایج مسدود شده در گیرنده درونی همچنین می‌تواند در اعضای پلاسما دوباره ظاهر شود یا لیزین‌ها برای تنزیل درجه نشان داده شوند.
در طی این رفت و آمد از میان سلولها در پایانه‌ها، گیرنده فعال باقی می‌ماند ]40[، و همچنین افزایش می‌یابد یا سرعت بیشتر عبور و مرور می‌تواند در تقیل علامت‌دهی‌ها نتیجه دهد.
در مجراهای سلولی، همچون Hela و 293HEK، بسیاری از گیرنده‌های تیروزین کیناز همه‌گیر شدن محرک‌ها نشان داده شده است و چنین همه‌گیری به وضوح در پایین آوردن چرخه‌های گیرنده شامل می‌شود که توسط تحریک عبور و مرور گیرنده از اعضای پلاسما به لیزوسام است (مرور در ]41[).
به درستی، مداخله با درجه پایین از گیرنده (در سلولها با شکل‌های متغیر از گیرنده اتفاق می‌افتد) یا اشکال همه‌گیر (برای جلوگیری از تداخل‌شان) در افزایش سطوح گیرنده نتیجه می‌دهد.
در حالتی از EGF ]43،42[ یا HGF ]44[ می‌تواند به انتقال سلولها منتهی شود.
اگر چه گیرنده‌های دوگانه مانند EGF، PDGF و گیرنده‌های HGF به عنوان یک گونه همه جا شناخته شده‌اند، اما انسولین یا گیرنده‌های IGF1 تحت شرایط پرورش سلولی مشابه رخ می‌دهند و ستیزه‌گرانه با مشاهداتی برای این گیرنده‌های بسیار مشابه باقی می‌ماند ]45،46[.
اگر چه این از یک نقش برای هماهنگی در ترتیب پایینی از گیرنده انسولین مانع ایجاد نمی‌کند، بنابراین دیگر اشکالی که گیرنده پروتئین نیستند همچنین به عنوان قسمتی از مراحل رفت و آمد به حساب می‌آیند.
برای مثال CBLB (cb1-b) یک واحد پروتئینی است که چندین گیرنده واحد را در طی تحریک و از دست دادن توانایی پروتئینی داراست که سبب افزایش علامت‌دهی می‌شود ]47،44،42[ (مرور در ]48[.
تشخیص ناکارآئی موش در CBLB ایزوفورم‌ها نشان می‌دهد که این موش‌ها توسط رژیم چاقی و مقاومت انسولین حمایت می‌شدند ]49[.
بنابراین، این از دست دادن فعالیت CBLB می‌تواند گیرنده انسولین و یا افزایش در علامت‌دهی را تثبیت کند؛ به هر حال، این هم اکنون به وضوح تشخیص داده می‌شود.
*همه جایی و انتشار انسولین*- بر خلاف نقش همه جایی در عملکرد انسولین، نقش UPS در انتشار انسولین کمتر قابل تعریف است.
موانع بعضی متغیرها می‌توانند واقعا محرک گلوکز زیادی را در انسولین آزاد کند.
]50[، اما تاثیر متضادی در سلول یک موش دارد ]51[.
جمع‌آوری پروتئین‌های واحد، با شواهدی از فعالیت پروتوسام مرتبط است، در پرورش سلولهای و جزایر لانگرهانس توضیح داده شده است ]52[، و در لوزالمعده موش‌های دیابتی مشاهده شده است ]53[، اما آیا این علت و یا نتیجه‌ای از صدمه به سلولهای باقیمانده ناشناس است.
تعداد کمی از زیرلایه‌های ویژه مشخص شده‌اند.
سطوح حساس ATP از مجرای ]54[ و ولتاژ مرتبط با مجرای ]51[ می‌توانند توسط UPS مرتب شوند.
یک زیر لایه فریبنده IRS2 است که برای بقای سلول موردنیاز است و در سلول (INS1) ماورای انتشار مزمن ازدیاد قند خون یا IGF1 را تنزیل می‌دهد.
محرک‌های ازدیاد قند خون، تابندگی از IRS2 بر سرین و تئورنین نشان می‌دهند که پروتئین مقصود برای تنزیل توسط پروتوسام به عنوان سدی برای این کم کردن درجه به کار می‌رود ]55[.
اگر SOCS1 یا SOCS3 در تمامی نقاط از IRS2 وجود داشته باشند، در این سلولها ناشناخته باقی می‌مانند.
بنابراین، ازدیاد قند مزمن می‌تواند این مکانیسم را برای کاهش IRS2 و القای سلول به کار برد.
اخیرا، پروتئین TNAP3 (A20) برای تحریک در جزایر لانگرهانس نشان داده می‌شوند و از این سلولها در برابر مرگ حمایت می‌کنند]56[.
TNAP3 دارای نقش دوگانه پروتئینی است که شامل همه جا بودن و فعالیتهای همه‌گیر است، اگر چه مکانیسم واقعی از عملکرد این پروتئین در این موقعیت ناشناس است.
*فعالیتهای زیستی و همه‌گیر (یکتا) از انسولین*- در بخش‌های قبل طی، مجرای پروتئین شامل در بیماری، نقش یکتایی در عوامل شکل‌دهی که می‌توانستند علل دیابت باشند بحث شده بود.
همچنین همه جا گیر بودن نقش‌های متفاوت در تعادل اعمال انسولین نشان داده شد.
در اواخر بحث، انسولین به جای تحریک گلوکز بالا و موانع گلیکوژن نقش دارد.
انسولین لیپوجنسیوس را در چربی، همچنین کبد، توسط فعالیت کربوکسیل‌های ()، سرعت محدود آنزیم در اسید چربی‌دار را تحریک می‌کند ]57[.
فوق سرعت، چربی‌سازی ممنوع شده است و کربوکسیل‌ها نشان داده می‌شوند که توسط تنزیل در بافت چربی غیرفعال می‌شوند.
به هر حال، سطوح پروتئین کیناز مصنوعی مرتبط با پروتئین یکتای COP1 است، بنابراین سبب تحریک یکتا و تنزیل درجه استیل می‌شود ]58[.
موش تحت آزمایش TRIB3 در بافت چربی توسط رژیم غذایی چاقی حمایت می‌شد.
چربی به طور نرمال در خون انتقال می‌یابد و به عنوان تری‌گلیسریدها و بسته‌های پروتئین به اجزای لیپوپروتئین تبدیل می‌شود.
ترکیبی از این پروتئین‌ها، جزء اصلی از ذرات است که سطوح ذرات پروتئینی و چرخه چربی در خون را تعیین می‌کنند.
آپروپروتئین B48 (apoB48) یک پروتئین اصلی در جزئیات LDL و VLDL است که اشکالی از چرخه اصلی از لیپید در خون هستند.
مانند بیشتر پروتئین‌های ناشناخته، apoB48 به حفره سلولی از ER در ادامه ترکیبات وارد می‌شود.
به هر حال، در کبد انسان سلولهای HepG2 یک بخش مشخصی از apoB48 پیوندی است که از حفره سلولی ER خارج می‌شود تا توسط ER مرتبط با مسیرهای تنزیلع درجه‌اش کم شود ]59[.
این مجرا شامل یک پروتئین استخراج شده و تنزیل درجه داده شده توسط پروتوسام است.
با توجه به این، ارائه سلولها به موانع پروتوسام می‌توانند از apoB48 تنزیل درجه داده شوند که این در نتیجه افزایش در قسمتهایی از لیپوپروتئین که شامل آن است به وجود می‌آید.
اسیدهای چربی امگا- 3 در رژیم غذایی با سطوح پایینی از VLDL شناخته می‌شوند و در تشریح روده‌های موش با توجه به توانایی این اسید چربی برای تحریک apoB48 ظاهر می‌شود ]60[.
انسولین به خوبی برای آنابولیک در ماهیچه اسکلتی توسط تحریک پیوندهای پروتئینی و منع تنزیل درجه دادن پروتئین‌ها شناخته می‌شود.
تنزیل پروتئین در ماهیچه اسکلتی مربوط به UPS است.
مکانیسم تنظیمی سلول واقعا بهترین توصیف برای IGF1 است، اما این مکانیسم‌ها احتمال برای به کارگیری انسولین به عنوان مسیرهای علامت‌دهی را دارا هستند و این پروتئین‌ها بسیار مشابه‌اند.
IGF1 فعال می‌کند AKT1 را که به فعالیت FRAP منتهی می‌شود، ترجمه عوامل آغازین IF4B و KS6B1 کیناز در تحریک پیوندهای پروتئینی نتیجه می‌دهند ]17[.
به طور همزمان، فعالیت AKT1 به درخشندگی اعضایی از عوامل توصیف Foxo منتهی می‌شود که در محرومیتشان از هسته نتیجه می‌دهد ]61[.
عوامل توصیف foxo مستقر شده در هسته به طور نرمال در توصیف دو واحد پروتئینی مهم یعنی TRI63 (MuRF1) و FBX32 (آتروژین-1، MafBX) فعالیت دارد.
در ماهیچه‌های اسکلت، افزایش بیان از این شریان‌ها ارتباط تنگاتنگی با پروتئین کاتابولیسم دارد و فعالیتهای ژن‌های کدبندی شده برای این پروتئین‌ها در موش منتهی به نقص ماهیچه‌ها می‌شود ]62[.
بنابراین، رشد عامل محرک سیتی و سلیس از عوامل Foxo که تنزل درجه پروتئین را از بین می‌برند، نگاهداری می‌کند.
بیانات اضافی از اجزای واحد پروتوسام در پروتئین‌های ماهیچه در مراحل کاتابولیک مشاهده می‌شوند ]63-66[ اما نه در تمامی موقعیت‌ها مشاهده نمی‌شود.
این احتمالا با توجه به بیانات پروتئین هنگامی که مراحل هدر رفته شروع می‌شود و ممکن نیست در مراحل اولیه یا اخیر از مریضی وجود داشته باشد ]67[.
بعضی از اثرات بالای انسولین ممکن است به تعاملات بین IDE، یک آنزیمی که می‌تواند تنزیل درجه در انسولین دهد، و پروتوسام مرتبط باشد ]68[.
*حضور دائمی و پروتئین‌های دائمی و نوع اول دیابت*- به عنوان اولین توصیفات این بخش «مسیر پروتئین مشمول در بیماری»، نوع اول دیابت از یک مصونیت خرابی در تولید انسولین در سلولهای است.
اگر چه چرخه محیط زیست گمان می‌رود در این بیماری دخیل است، یک آمادگی ژنتیکی نسبت به دیابت نوع اول باید وجود داشته باشد، HAL توصیف اصلی از خطر است، اگر چه دیگر ژن‌ها نیز مشمول آن می‌شوند.
این همچنین نشان داده شده است که توزیع M55V در ژن SUMO4 با خطر توسعه دیابت نوع اول هم پیوند است ]69[ (مرور در ]70[.
SUMO4 می‌تواند به موانع IKBA () از NFKB با توجه به ممنوعیت فعالیت NFKB در هم آمیخته شود.
بیان M55V متفاوت از SUMO4 در کبد انسان سلولهای سرطانی HePG2 در یک افزایش 5/5تایی نتیجه می‌دهد و فعالیت تکثیر با بیانی از نوع وحشی از این پروتئین مقایسه می‌شود ]69[.
این افزایش فعالیت می‌تواند به افزایش سیتوکین منتهی شود که نقش مصونیت در برابر صدمه به سلولهای را ایفاء می‌کند.
*مدل‌های بیماری، از بین بردن و آزمایش*- استفاده از مدل‌های حیوانی در دیابت نوع دوم معمولا شامل موش ab/ob و db/db است که در لیپتین و گیرنده لیپتین به ترتیب دارای کمبود است ]71[.
مدل‌های موش معمولی شامل لاغر (نوع وحشی) و چاق (به جز- اوزیگوس) موش‌های چاق زوکر (Zucker) است که جهش ناگهانی گیرنده لیپتین را داراست و گلیسریک هنجار هستند ]72[.
موش‌های متغیر هوموزیبوس (Homozygous) چاق هستند و دیابت می‌گیرند.
اگر چه نوع معمولی از انسان چاق مرتبط با صدمه لیپتین یا گیرنده‌هایش نیست، افراد چاق به طور کلی مقاومت در برابر لیپتین پیدا می‌کنند.
غذا دادن با چربی بسیار بالا با توجه به چاقی و دیابت در موش 6/1b57c آماده خواهد شد و این موش‌ها معمولا به عنوان حیوانات مدل در غذا دادن بسیار استفاده می‌شوند ]73[.
آزمایشگاهها از C.R کاهن وام.
وایت (M.white) در مدرسه پزشکی هاوارد در تولید بافت‌های مخصوص از گیرنده انسولین برجسته هستند.
CBLB (cb1-b) کمبود در موش توسط آزمایشگاه D.Bowtell در مؤسسه سرطانی پیترمک کالم به وجود آمد.
یک فهرست زیادی از حیوانات آزمایشگاهی در دیابت اخیرا انتشار یافته است ]74[.
نشانه‌های بیماری و جلوگیری‌ها: در فوریه 2008، مدارکی برای توسعه UPS در مبحث پیدایش بیماری دیابت محدود باقی مانده است.
ترتیب پایینی از علامت‌دهی کلیدی ملکول‌ها مانند AKT1, IRS2,IRS1 در مراحل مقاومت انسولین وجود دارد و نقش‌های نهائی از پروتئین‌های SOCS1 و SOCS3 در نشانه‌هایی از این ملکول‌های علامت‌دهی در تنزیل درجه وابسته به وضوح توطئه می‌شود.
به طور مشابه، گلوکز بالا تنزیل IRS2 را تحریک می‌کند که نقش مهمی در حیاط انتشار انسولین سلولهای ایفا می‌کند.
ممنوعیت‌های پزشکی در مسدودیت مسئول این تنزیلات است.
افزایش حساسیت انسولین در CBLB موش را از بین می‌برد و همچنین پیشنهاد می‌دهد که نشانه پنهانی علی‌رغم فقدان شواهد که CBLB واحد و نظم پایین در گیرنده انسولین است وجود دارد.
کشفیات جدید دارو: در فووریه 2008 تعداد کمی تحقیقات مربوط به UPS در پیدایش بیماری دیابت و مرض چاقی وجود داشت.
بیشترین مشاهدات این تحقیقات این است که VPS نقشی در پایین آوردن نظم پروتئین‌های IRS و توزیع دو نقص اصلی در دیابتی‌ها یعنی مقاومت در برابر انسولین و انتشار انسولین دارد.
دریافت این تأثیرات می‌تواند یک روشی در درمان دیابت باشد و ممکن است در استفاده ژن غیرفعال از پروتئین‌های SOCS1 و SOCS3 مورد آزمایش قرار گیرد.
چنین بنایی از نقش آشکار برای این پروتئین‌ها می‌تواند آنها را به عنوان یک نشانه برای درمان دارویی در معالجه دیابت مشخص کند.
در نظریه فراگیر از مشمولین UPS در علامت‌دهی سلول و گیرنده درونی و رفت و آمد آن است، این احتمال وجود دارد که بعضی از نقش‌ها برای UPS در این بی‌نظمی‌ها پوشیده نخواهد شد و به نشانه‌های دارویی در نوشته‌ها ختم شده است.
برای مثال، محدودیت دارو از CBLB یا از پروتئین‌هایی که در پایین آوردن نظم گیرنده‌های انسولین از طریق سیستم (endo samally somal) انجام می‌شود را شامل می‌شود.
پیشرفتهای اخیر از میزان زیاد تکنولوژی‌های آزمایشی حرکت کشفیات ما را تسریع خواهند کرد.
برای مثال، کتابخانه‌های shRNA بر خلاف عامل‌های UPS ساخته شده‌اند ]75[ و می‌توانند برای آزمایش دگرگونی اعمال انسولین در پرورش سلولها آزمایش شوند.