دانلود تحقیق ایدز

در سالهای اخیر بیماری ایدز حیات جامعه بشری را به شدت تحدید می کند. لذا هدف ما از نگارش این مقاله آشنایی با یکی از جدیدترین روشهای شیمیایی مبارزه با این بیماری می باشد.

در حال حاضر ایدز به عنوان بیماری جدید دهه اخیر شناخته شده و تعداد مبتلایان به این بیماری روزبه روز بیشتر می شود.هم اکنون ایدز مقام بزرگترین قاتل افراد جوان را به دست آورده است. شیوع و گسترش این بیماری در جهان پژوهشگران را بر آن داشته تا روشی برای درمان این بیماری بیابند.

روش کار: C60 ابعاد و خواصی دار دکه می تواند قسمت فعال یک آنزیم ویروس بسیار مهم یعنی پروتئاز 1-HIV را مسدود کند . مشتقات دیگر C60  در خواصی با گروه بزرگی از مواد معدنی خوشه ای مشترک هستند و فعا لیت آنزیم HIV دیگری را متوقف می کنند.

. پژوهشگران با اضافه کردن یک استخلاف دی فنیل دیازو متان به C60 مولکول فو لرن دیگری را سنتز کردند و آنرا ،، فولرویید،، نا میدند. این ترکیب با غلظت 3تا µM 5 به سرعت فعا لیت پروتئاز را متوقف می کند. پژوهشگران همچنین دریافته اندکه دی فولرویید تولید مثل ویروسها را در سلولهای سیستم ایمنی آلوده به HIV که به طور عادی و مزمن وجود دار دبا غلظتهای µM 7 وµM 11 متوقف می کند. در حالی که زیدووادین (AZT) یک نوکلئوزید همراه با یک بازدارنده ترانس کریپتاز فقط برضد سلولهایی مانند T لیمفوسیت که به طور عادی آلوده شده اند موثر است ولی برضد سلولهای آلوده مزمن بی اثر است.    جالب توجه است که مشتقات فولرن برضد HIV مقاوم در برابر AZT موثرند. ظاهراً خیلی زود است در مورد درمان دقیق ایدز با مشتقات فولرنها تاریخی تعیین کرد ولی کوششها در این زمینه ادامه دارد.

کلمات کلیدی: مشتقات C60 – آنزیم پروتئاز – فولروئید – زیدو وادین

مقدمه:

تاریخچه ای در مورد C60 و بیماری ایدز

       مولکول C60 به یادمعمارآمریکایی طراح گنبد هایی با همین نام ساختار هندسی Buck Minester fulleren نامگذاری شد.مولکول C60 را میتوان قفس بسته توخالی از اتمهای کربن در نظر گرفت،که بر روی سطح کروی شبیه توپ فوتبال، قرار گرفته اند. اولین مورد بررسی ثبت شده در مورد فولرنهابه سال 1970 بر می گردد که توسط Eigi osawa صورت گرفته و در مجله ژاپنی منتشر شده است.سپس این مطلب توسطEiji osawaوYoshidaدر کتابی راجع به ترکیبات آروماتیک به زبان ژاپنی توضیح داده شد. در سال 1980،Davidson مولکول C60 را به صورت تئوری مورد بررسی قرار داد. این بررسی تا سال 1985 در هاله ای از ابهام و بصورت تئوری باقی ماند. از سال 1985 تا 1990 مطالعات روی قفسهای کربنی دنبال شد و اطلاعات بدست آمده دائماً در حال رشد بود و مطالعات وسیع و پایه ای در تمام جهات روی این ترکیبات تا به امروز ادامه یافته است.هم اکنون مرکزملی پژوهشهای علمی کارهای بیش از 30 آزمایشگاه راکه به دورنمای کلی این بلورها و مولکولهای جدیدمربوط می شود، هماهنگ می نماید. در هر حال تولد این بخش جدید از پژوهش ، تولید سریع در سطح نیمه صنعتی مولکولهای C60 و برخی از مشتقات آن فراهم کرده است و بیش از 12 شرکت در جهان C60و مشتقات آن را به بازار عرضه می کنند.و این شرکتهای تولید کننده در انتظار گسترش فوق العاده درخواست C60 هستند.

هنوز تا حل این مسئله تولید انبوه این ماده خیلی مانده است.مهمتر آنکه امروزه قیمت یک گرم C60 حدود ده هزار دلار ! بسیار دور از دسترس است.

اماایدز !

      بیماری ایدز اولین بار در سال 1981 توسط مرکز کنترل و پیشگیری بیماری در ایالت متحده آمریکا (CDC) و در گروهی از مردان همجنس باز کشف شد.دانشمندان براین عقیده اند که مرکز بیماری ایدز از آفریقا بوده است. زیرا ویروس مولد این  بیماری در نوعی از میمونهای بومی آفریقا وجود داشته است.

(ویروس ایدز در میمون)

چند سال پس از کشف این بیماری به ترتیب ویروسهای مولد این بیماری         1-HIVو2-HIV شناسایی شدند و بالا خره در سال 1990 این بیماری مهلک و پیچیده رسماً وجود خود را ابراز نمود.در حال حاضر ایدز به عنوان بیماری جدید دهه ی اخیر شناخته شده و در فصل بیماری شناسی انسان هویت مستقل پیدا کرده است و تعداد مبتلایان به این بیماری روز به روز بیشتر می شود بطوریکه سازمان بهداشت جهانی پیش بینی کرده بود که تا سال 2000 میلادی حدود 40 میلیون نفر در جهان به ویروس ایدز(HIV) آلوده باشند. هم اکنون ایدز به عنوان بزرگترین قاتل افراد جوان را بدست آورده است.شیوع و گسترش این بیماری در جهان پژوهشگران علوم مختلف را برآن داشته تا روشی برای درمان این بیماری بیابند.

زیدووادین(AZT) و C60

       داروهای ضد ویروس ایدز به صورت ترکیبی مصرف می شود. بطوریکه معمولاً سه نوع داروی مختلف از دست کم دو دسته مختلف از داروها بطور همزمان به بیمار تجویز می شود. با تغییر شکل دادن ویروس HIV، برخی از نمونه های این ویروس در مقابل داروها مقاوم می شوند. بنابراین شانس کنترل HIV در صورت استفاده از چند دارو بیشتر خواهد بود.زیدو وادین(AZT) از آن جمله داروهایی است که بیشتر به صورت ترکیبی مصرف می شود زیدووادین یک نوکلوئوزید همراه با یک بازدارنده ترانسTranscriptas inhibitors از طریق بازداری از نسخه سازی ژنی ویروس HIV و فقط بر ضد سلولهایی مانند         Tلیمفوسیت که بطورعادی آلوده شده اندموثر است ولی برضد سلولهای آلوده مزمن بی اثر است در حالیکه جالب توجه است که مشتقات C60 برضد آن دسته از ویروسهای HIV که در برابرزیدووادین مقاوم هستند موثر می باشند. مکانیزم عمل باک مینسترفولورن در این مورد از طریق مسدود کردن قسمت فعال یک آنزیم ویروس بسیار مهم،یعنی پروتئاز1-HIV می باشد که در ادامه مقاله به بررسی این مکانیزم خواهیم پرداخت.

عملکردHIVP در فرد مبتلا

       قبل از اینکه به بررسی برهمکنش بین C60 وپروتئاز 1-HIV بپردازیم لازم است آشنایی مختصری با عملکرد این آنزیم در سیستم بدنی فرد آلوده به ویروس HIV داشته باشیم. علیرغم تلاشهای زیادی برای کسب موفقیت در معالجه بیماری ایدز ، تغییرات و دگرگونی سریع HIV انسانی منجر به مقاومت این ویروس در برابر روشهای درمانی مدرن شدو رواج استفاده از داروهایی با دز بالا را مهیا کرده است.

    آنزیم پروتئاز HIV یک آنزیم بنیادی برای این ویروس زیستی بشمار می آید. این آنزیم شبیه پروتئازهای پستانداران همانند رنین می باشد با این تفاوت که این آنزیم مخصوص پروتئین های HIV است و نمی تواند با پروتئازهای انسانی واکنش عرضی ایجاد کند.

    HIVP باعث تقسیم شدن پلی پروتئینهای کوتاه شده و این تقسیم شدن مستقیماً به عملکرد مهار کننده های ترانس کریپتاز که ویروس HIV را از    نسخه سازی از ژنهای خود باز می داردو حتی برای عملکرد خود مهار کننده های پروتیز اثر میگذارد.

    امروزه در بیمارستانها و مراکز درمانی از بازدارنده های نوع پروتیز بعنوان داروهای ضد ویروسی استفاده می شود.این داروها به آنزیم پروتناز که نقش اساسی در جمع آوری ذرات ویروس تازه دارد می چسپند.

بر همکنش HIVP با C60

      در سال 1993، Wudl و همکارانش به این نتیجه رسیدند که فعالیت HIVP می تواند توسط استفاده از مشتقات محلول در آب C60 باز داشته شود.درحقیقت مطالعات مدل مولکولی نشان می دهد که کره کربنی C60 میتواند اختصاصاً داخل حفره آنزیم شود و باعث افزایش قابل توجه اثرات متقابل داخل حفره شود. پژوهشگران با هدف بهتر کردن اثرات متقابل درون حفره ای مشتقاتی از C60 را با دو گروه آمونیومی سنتز کردند ولی با وجود این آزمایش این ترکیبات هیچ فعالیت ضد HIV نشان نداد.C60 با جلوگیری از الحاق لایه های فرعی به قسمت کاتالیتیکی آنزیم، توانایی نفوذ به حفره آنزیمHIVP را داراست و می تواند پس از نفوذ به داخل حفره به عنوان جاندار لاشخور ریشه ای در محل مذکور عمل نماید.

 فعالیت ضد C60  HIV

        فعالیت سری جدید از فولرن های دو عاملی با رفتار انحلالی خود در مقابل ویروس بیماری ایدز مورد بررسی قرار گرفتند. باک مینستر فولرن یک مشتق حل پذیر در آب بر ضد HIV-1و-2 HIV  ‏،ویروسهایی که باعث کاهش مصونیت بدن و در نتیجه ایدز می شوند،ابداع شد.مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که این ترکیبات معمولا در گستره کم میکرو مولار از خود فعالیت ضد HIV نشان می دهند.

      گروه فولرنها مخصوصا C60 شکل الکترو شیمیایی جذاب و خواص فیزیکی مفیدی دارند بطوریکه می توان از آنها در بسیاری از رشته های مختلف بیولوژیکی بهره برداری کرد.C60 ابعاد و خواصی دارد که می تواند قسمت فعال یک آنزیم ویروس بسیار مهم یعنی پروتئاز HIV-1را مسدود کند . مشتقات دیگر C60  در خواصی با گروه بزرگی از مواد معدنی خوشه ای مشترک هستند و      فعا لیت آنزیم HIV  دیگری را متوقف می کنند.

          بنابراین پژوهشگران در یافته اندکه با ارتباط سه بخش مهم یعنی شیمی فولرنها، بسط باز دارنده های پروتئاز HIV و طراحی داروهای مناسب می توانند فولرنهایی با عاملیت گزینشی مناسب ابداع کنند.پروتئاز HIV-1به شکل یک استوانه دو طرف بازند و فقط با آمینو اسیدهای آبدوست در یک خط قرار       می گیرندیک مولکولC60 و محل فعال پرو تئاز هردو شعاع یکسانی دارند و آبدوست اند بنابراینC60به راحتی به داخل قسمت سر خورده و آن را مسدودمیکند.

شکافتDNA سلول میزبان HIV توسط فولرنها

       خواص جالب ترکیبات فولرن محرکی برای سنتز انواع ترکیبات فولرن برای اهداف گوناگون می باشد. طبیعت این ترکیبات امید فراوانی را برای استفاده موفقیت آمیز از این ترکیب را در بسیاری از زمینه های مختلف بیولوژیکی و شیمی مواد را فراهم می آورد. در سالهای اخیر بسیاری از جزئیات زیستی جالب فولرن C60 و مشتثقات آن مورد تحقیق قرار گرفته است مانند شکافت نوری DNA، حفاظت عصبی و زایده ای .

      ویروس HIV متعلق به گروه رترو ویروسهاست که این ویروسها با آلوده کردن سلول ماده ژنتیکی خود را با DNA  سلول میزبان ترکیب نموده و باعث تغییراتی درDNA سلول آلوده می کند. از آنجا که برخی از مشتقات محلول درآب می توانند غلظت گونه های اکسیژن واکنش پذیر (ROS) را کاهش دهند لذا اگر فولرن در معرض نور قرار  بگیرد می تواند با بهره کوانتومی بالا باعث تولید اکسیژن یکتایی شود که این فعالیت می تواند همزمان با انتقال مستقیم الکترون از تراز برانگیخته فولرن و تراز پایه DNA در شکافت DNA مورد استفاده قرار گیرد. تحقیقات پژوهشگران برای کشف مکانیزم عمل این گسست ادامه دارد .

اثرات موقعیت افزایش گروههای جانبی به هسته C60 و افزایش حلقوی آزو متان

         تحقیق درباره اثرات موقعیت افزایش گروههای جانبی به هسته C60 براین موضوع دلالت دارد که فقط ایزومرهای 2-ترانس فعالیت رضایت بخشی دارند. افزایش دو گروه از استخلافهای متقارن به کره C60 میتواند منجر به تولید ایزومرهای جهت دار زیادی شود که جداسازی این ایزومرها متحمل زحمات فراوانی است. بعلاوه اینکه تمام ایزومرهای تولید شده دارای مقادیر یکسانی نیستند. تمام این ایزومرها توسط  تکنیک اسپکتروسکوپیک توصیف و به کمک کروماتو گرافی ژل سیلیکا تخلیص می شوند.

      شکل و واکنش(1) ترکیباتی را که بوسیله افزایش حلقوی مشهور آزو متان که منجر به تولید C60 میشود را نشان می دهد. برای بدست آوردن محصول      1-افزایشی، یک اکی والان از آمینو اسید مورد نیاز بود در صورتی که برای بدست آوردن سری محصولات 2-افزایشی دو اکی والان از آمینو اسید مورد استفاده قرار گرفته است .

تمام ترکیبات شکل و واکنش (1) در سلولهای لیمفوسیتی کشت شده در آزمایشگاه که با ویروسHIV آلوده شده بودند مورد ارزیابی و آزمایش قرار گرفتند و این نتیجه حاصل شد که تمام این ترکیبات در برابر ویروسHIV-2 غیر فعال هستند اما فعالیت متفاوتی  در مقابل ویروسHIV-1 نشان میدهند و نتیجه کلی اینکه هیچ یک از مشتقات تک عاملی و دو عاملی شکل و واکنش (1) در مقایسه با نمکهای چهار تایی متناظر نیتروژن پیرولیدین فعالیت رضایت بخشی در مقابل ابن ویروسها نشان نمی دهند. در صورتی که نمکهای چهار تایی نیتروژن پیرولیدین در غلظت کم میکرو مولار (0.4-2.6µM) نقش بازدارندگی خوبی را ایفا میکند.

        آزمایشهای دقیق فعالیتهای بیولوژیکی بسیاری از ترکیبات فعال نشان می دهد که موقعیت گروه عاملی نقش مهمی را در فعالیت ترکیبات مشتقات C60 ایفا می کند و ایزومرهای 2- ترانس بسیار قوی تری  از ایزومرهای متناظر            3- ترانس ،4-ترانس و ایزومرهای استوایی هستند. مطالعه بر روی مشتقات       2- ترانس نشان داده است که این ترکیبات در گستره میکرو مولار کمتر از چهار فعالیت ضد ویروسی قابل توجهی از خود نشان میدهند در صورتی که در شرایط مشابه ایزومرهای استوایی هیچ فعالیتی ندارند.

حلالیت C60 در آب